Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 при лечението на диабет тип 2. възможности за протекция на сърцето

Съдържание

• Citagliptin
• клиничната ефикасност
• монотерапия
• Комбинация с метформин
• В комбинация с пиоглитазон
• В комбинация с глимепирид
• Безопасност и поносимост
• Sitagliptin не може да се използва при пациенти с диабет тип 1 диабет или присъствие на диабетна кетоацидоза, тъй като тя не е ефективна и е противопоказан при тези случаи.
• Дозата на ситаглиптин
• данни
• Помислете за назначаването на ситаглиптин трябва да бъде в следните случаи:
• Автори

ефективен контрол Диабет тип 2 (T2DM) е достъпна проблем, който постоянно е изправена от лекарите. Епидемията от диабет тип 2 с развитието на остри и хронични усложнения става огромна тежест върху националните икономики и системи за здравеопазване. Според оценките на Международната федерация по диабет, болестта в света страдат 246 милиона души, което представлява 7.3% от световното население на възраст 20-79 години. Очаква се, че този брой ще се увеличи значително през следващото десетилетие и ще надхвърли в 2025-380000000 [1].

Въпреки че има множество препоръки за промени начина на живот и наличието на множество глюкозо-понижаващи медикаменти, в момента всеки 2 от 3 пациента диабет Тип 2 не достига целевите стойности гликирания хемоглобин HbA1c<7%, установленных Американската диабетна асоциация. Голям заболеваемост и смъртност, свързана с диабетни усложнения. Това диабет тип 2 е причина за 44% от новите случаи на бъбречна недостатъчност диагностициран ezhegodno- 65% от случаите на смърт при пациенти с диабет тип 2 са свързани с исхемична болест на сърцето и insultom- над 60% от по-ниски ампутации на крайниците, извършени при хора с диабет diabetom- все още е водеща причина за слепота при възрастните.

В водещият изследването на миналия век - Великобритания Кандидат Диабет Study (UKPDS) и контрол и Усложнение Опит Диабет (DCCT) - Доказано е, че за да се поддържа нивото на глюкоза най-близо до нормалното намалява риска от усложнения. Но T2DM - прогресивно заболяване, при конвенционални лечения, такива като промени в начина на живот, използването на сулфонилуреи, метформин, глитазони като монотерапия за сравнително кратко време станат неефективни за втората [2]. Откриването и въвеждането на нови антидиабетни лекарства - дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) инхибитори дават възможност за по-нататъшно подобряване на гликемичния контрол, което в крайна сметка може да доведе до предотвратяване или забавяне на развитието на неизбежното до sosudis-ти усложнения dm2.

Сега е установено, че в патогенезата на диабет тип 2, играят важна роля не само относително и абсолютно недостатъчност инсулин, отразява нарушения в секрецията на инсулин, и инсулинова резистентност, но също така и заболявания, свързани с действието на инкретините.

Sitagliptin (Janów) - нова перорални лекарства за лечение на диабет тип 2. Това е първият одобрен лекарството в нов клас хипогликемични лекарства - 4. DPP инхибитор Sitagliptin различава по химическа структура и фармакологична активност на други антидиабетни лекарства. Инхибирането на DPP-4, ситаглиптин повишава концентрацията на два известни семейства инкретинови хормони: глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и стомашен инхибиторен полипептид (GIP). Хормоните се отделят от семейството на инкретин в тънките черва през деня, както и тяхното ниво се повишава в отговор на приема на храна. Инкретините са част от физиологичната система на вътрешния регулиране на глюкозната хомеостаза. При нормални или повишени нива на глюкоза в кръвта на инкретин хормони семейство допринася за увеличаване на инсулин синтез и секреция &бета - панкреасни клетки поради вътреклетъчни сигнални механизми, свързани с цикличен AMP.

GLP-1 също помага за подтискане на повишена секреция на глюкагон &алфа - клетки в панкреаса. Намаляването на концентрацията на глюкагон по-високи нива на инсулин намалява производството на глюкоза от черния дроб, което в крайна сметка води до намаляване на кръвната захар.

При ниски концентрации на глюкоза в кръвта инкретинови тези ефекти върху освобождаването на инсулин и намаляване секрецията на глюкагон не се наблюдават. GLP-1 и GIP не оказва влияние върху освобождаването на глюкагон отговор на хипогликемия. В fiziologiches кал условия инкретин активност ограничава до DPP-4 ензим, което бързо продуцира хидролиза на инкретините да образуват неактивни продукти.

Освен ефекти върху биосинтеза на стимулация инсулин и секреция на GLP-1 има значително въздействие върху други части на медииране на метаболизма, включително забавяне на изпразването на стомаха, намалена консумация pischi- Освен това има трофични ефекти върху клетките на панкреаса.

Няколко проучвания [3, 4, 5] са показали, че GLP-1 и GIP да предоставя от 60 до 70% от общия инсулин отговор след хранене (инкретин ефект) при здрави хора. В клинично проучване [6] при пациенти с CD2 инкретин ефект е налице, но е значително намалена в сравнение със здрави хора. При тези пациенти след орална глюкоза приложение инсулин отговор е забавено време и намалява [6].

При други изследвания [7] изучава причините водещи до намаляване на инкретин ефект в CD2. Така че, Toft-Nielsen и др. Ние проведохме клинично проучване, което анализира отговорите на GLP-1 и GIP, което води до храна при пациенти с диабет тип 2, които са предназначени сулфонилуреи, бигуаниди, или комбинация от тях, в сравнение с подобни данни при пациенти с нормална глюкозна толерантност. Нивата на GLP-1 в плазмата след хранене при пациенти с диабет тип 2 са намалени в сравнение с индивиди с нормален глюкозен толеранс. GIP плазмените нива след хранене при пациенти с диабет тип 2 са подобни на тези на хора с нормална глюкозна толерантност.

В друго клинично проучване [8] в сравнение стимулаторни ефекти на синтетичен GLP-1 и GIP човешки инсулин секреция в хомогенна група пациенти с диабет тип 2 и за лица с нормална глюкозна толерантност. HIP ефект върху освобождаването на инсулин се намалява при пациенти с диабет тип 2 в сравнение с тези при пациенти с нормална глюкозна толерантност. Ефектът на GLP-1 не се различава при пациенти с диабет тип 2 и хора с нормална глюкозна толерантност.

Тези проучвания показват, че при пациенти с диабет тип 2 са нарушени като количествен съдържание на инкретин хормони (ДЛП 1), и им механизъм на действие (GUI), който разширява нашата патогенезата на диабет тип 2. Създаване на група от лекарства влияят на нивото на инкретин, дава възможност за подобряване на гликемичния контрол чрез въздействие върху друга, за разлика от други групи антидиабетични лекарства, patogenetiches Kie единици на това заболяване. В допълнение, има съобщения за кардиопротективен роля на инкретин хормони, което също е много важно, като се има предвид факта, че 65% от смъртните случаи при пациенти с диабет тип 2 са свързани с коронарна болест на сърцето и инсулт.

Роля инсулинотропния GLP-1 в DM2 доказано, но възможността за участието си в защита на сърцето се нуждае от по-нататъшно проучване. Според [9-11], GLP-1 има положителен инотропен и хронотропен ефект върху мио-карта, не подлежи на действието &бета - адренергични блокери. Освен Съобщените инсулинотропна активност, GLP-1 има пряк ефект върху миокарда. Силно селективни рецептори за GLP-1 са открити в сърцето и в централната нервна система, особено в Tractus solitarius на ядро, невромодулаторния център контролиране на сърдечно-съдовата система [12]. Откриване на рецептори за GLP-1 в сърдечната тъкан и автономни области сърдечносъдовата контрол повишен допълнителни изследвания, като тези области са подходящи цели за фармакологични ефекти, използвайки дългодействащи GLP-1 аналози. В много изследвания, дългосрочни фармакологични дози от GLP-1 имат траен положителен ефект върху хомеостаза през присъединителни разстройства терапия метаболитни. По този начин, открити способността на GLP-1, повишаване на нивото на сАМР в кардиомиоцити при възрастни плъхове, но в това изследване [13] GLP-1 намалява амплитудата на намаляването на контраст, изопротеренол, което увеличава амплитудата. Освен това, за разлика от изопрогеренол, GLP-1 не се отрази на вътреклетъчния калций преход, но е причинил лека вътреклетъчната ацидоза. Друга информация [14] относно ролята на GLP-1 в сърцето се получават при проучвания с нокаут мишки (изключен) рецептор на GLP-1. На възраст от 2 месеца в тези животни намалена сърдечна честота в покой и повишена левокамерна крайното диастолично налягане в сравнение със здрави мишки в контролната група. На възраст от 5 месеца по ехокардиография и хистологично изследване разкри, удебеляване на левокамерната стена (LV). Освен това, назначаването на инсулин те нарушен контрактилитет и НН диастолната функция. LV свиваемост и нарушени при назначаването на епинефрин [14]. В по-скорошно проучване [15], Bose и сътр. показа значително намаляване на размера на инфаркта чрез действието на GLP-1 ин витро (изолирани перфузирани сърце на плъх) и ин виво на модел на исхемия-реперфузия. Защитният ефект е блокиран от ин витро рецепторен антагонист на GLP-1, ексендин 9-39, инхибитори на сАМР, фосфатидилинозитол 3-киназа и инхибитори на митоген-активирана протеин киназа, което предполага участието на тези вещества в защитна реакция. Zhao и сътр. [16] също така, директен ефект на GLP-1 на контрактилитета на миокарда, поглъщането на глюкоза в здрави и пост-исхемични изолирани сърца на плъх. Те измерва лява вентрикуларна функция, инфаркт на поглъщането на глюкоза и лактат в основния състояние и след нисък ток исхемия с или без GLP-1, буферен разтвор или инсулин. GLP-1 е почти три пъти поемане на глюкоза от миокарда поради увеличеното производство на азотен оксид, и GLUT-1 транслокация, и понижено налягане в лявата камера. Освен това, в състояние postishemii GLP-1 значително подобрена теледиастолна левокамерна налягане. По този начин, в покой, в здраво сърце GLP-1 намалява свиваемостта и увеличава поглъщането на глюкоза от миокарда чрез механизми, различни от действието на инсулин, но подобрява възстановяването след исхемия по същия механизъм на действие, инсулин. По данни Bose и сътр., GLP-1 е фактор активиращ антиапоптотични сигнални пътища, като фосфоинозитид 3-киназа и митоген-активирана протеин киназа. Тъй като тези кинази са защитни фактори за увреждане на миокарда, те предполагат, че GLP-1 директно предпазва сърцето от увреждане чрез тези жизненоважни сигнални пътища. Изследването използва двата животински модели и изолирано перфузирано сърце krys- инфаркт на миокарда се оценява като крайна точка на увреждане. GLP-1 се прилага преди исхемия показа значително намаляване на миокарда в сравнение с валин пиролидид групата, получаваща (DPP-4) или физиологичен разтвор. Тази защита се блокира ин витро рецепторен антагонист на GLP-1 - ексендин 9-39, инхибитори на сАМР инхибитор на фосфоинозитид 3-киназа инхибитор LY294002 и р42 / 44 митоген-активирана протеин киназа UO126. Авторите показват, че GLP-1 предпазва от инфаркт на миокарда и изолиран и неизолиран сърце на плъх. Тази защита е вероятно поради активиране на киназа комплекс [15].

На сърдечни ефекти на GLP-1 са изследвани при кучета с дилатативна кардиомиопатия, причинена от темпото, което се извършва в продължение на 28 дни [17]. Кучета бяха подложени на 48-часова инфузия на GLP-1 (в доза от 1,5 пикомола / кг / мин). Тази доза ефективно понижава плазмените концентрации на глюкоза при пациенти с диабет, и не причинява сериозни странични ефекти. Инфузия на GLP-1 е свързан със значително подобрение в изпълнението на LV ударния обем, фракция на изтласкване, както и значително намаляване на лявото вентрикуларно крайно диастолично налягане, намаляване на броя SS, и интересно, намаляване на системното съдово съпротивление. GLP-1 също се увеличава инфаркт на чувствителност към инсулин и поглъщането на глюкоза. Същите изследователи [18] отчитат на ефектите на 72-часова инфузия на GLP-1 (същата доза), се добавят към основния терапия при 10 пациенти с остър инфаркт на миокарда и левокамерната фракция на изтласкване <40%, которым была проведена первичная ангиопластика. Группа сравнения получала плацебо. Обе группы имели серьезную ЛЖ дисфункцию (ЛЖ фракция выброса (ЛЖФВ) = 29±2%). ГПП-1 значимо улучшил ЛЖФВ (до 39±2%) и также улучшил системные и местные показатели экскурсии стенок. В других исследованиях на собаках с дилятационной кардиомиопатией, вызванной кардиостимуляцией, изучался эффект 48-часовой инфузии ГПП-1 и его первичного метаболита, образующегося после деградации ГПП-1 под действием ДПП-4, ГПП-19-36 амида [19]. Собаки исследовались в исходном состоянии, а затем после стимуляции инсулином (гиперинсулинемический эугликемический клемп). Собаки с дилятационной кардиомиопатией демонстрировали резис-тентность к инсулину. Удивительно, но и ГПП-1, и ГПП 19 36 амид значительно и в одинаковой степени уменьшали конечное диастолическое давление ЛЖ, улучшали работу ЛЖ и фракцию выброса. Оба пептида увеличивали поглощение глюкозы миокардом независимо от инсулина. В течение инфузии ГПП-17-36 амида 80% его метаболизировалось с образованием ГПП-19-36 амида. В недавних исследованиях с участием людей и животных [20, 21], ГПП-19-36 амид оказался способен незначительно снижать уровень глюкозы в крови независимо от секреции инсулина и глюкагона, на секрецию которых он не влиял. Механизм действия не был установлен, но он может быть связан с кардиальными эффектами. Кардиальные эффекты данного метаболита ГПП-1 имеют потенциальное клиническое значение, так как это предполагает отсутствие данных эффектов при назначении аналогов ГПП-1, которые устойчивы к действию ДПП-4, и при использовании которых данный метаболит не образуется.

Според Mafong и сътр., Инфузия на GLP-1 на животни и хора със сърдечна недостатъчност води до значително подобрение на параметрите на сърцето. Пациенти с диабет 2 GLP-1 инфузия тип подобрени ендотелната функция, независимо от промените в инсулиновата чувствителност [22].

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) - сериозно заболяване с лоша прогноза. Диабет - независим рисков фактор за застойна сърдечна недостатъчност, вероятно се дължи на метаболитни разстройства в миокарда. GLP-1 предизвиква глюкозо-зависима инсулинова секреция и подобрява глюкозния контрол. Това от своя страна може да се подобри обмяната на веществата в миокарда и по този начин своята функция. В проучването на ефикасността и безопасността на 3 дни инфузия на рекомбинантен GLP-1 в отворено проучване, 6 пациенти с диабет тип 2 и конгестивна сърдечна недостатъчност е проучена и оценени миокардна функция. Не е имало сериозни инфузионни усложнения, както и всички пациенти са завършили протокола на проучването. Някои подобрение се наблюдава в гликемичния статус и записа лека тенденция към подобряване на миокардна функция. Установено е, че GLP-1 заслужава допълнително изследване при тези пациенти. G.G. Sokos и сътр. изследва безопасността и ефикасността на 5 седмици инфузия на GLP-1 (2,5 пикомола / кг / мин) и се добавя към стандартната терапия при 12 пациенти с III / IV сърдечна недостатъчност клас (съгласно критериите на Асоциацията на New York Heart) и се сравнява с резултатите от лечението 9 пациенти със сърдечна недостатъчност, получаващи стандартно лечение самостоятелно [23]. Echocardiograms оценява, максимална инфаркт на консумацията на кислород (VO2 Max), тест за изпита за разходка на 6 минути и качеството на живот при пациенти със сърдечна недостатъчност (MNQOL). Основни демографски показатели, стандартна терапия и степента на лява вентрикуларна дисфункция между двете групи са сходни. GLP-1 значително подобрява скоростта на LV фракция на изтласкване (21 ± 3% и 27 ± 3% P<0,01), максимальное потребление кислорода миокардом (10,8±0,9 мл/O2/мин/кг к 13,9±0,6 6 мл/O2/мин/кг- P<0,001), расстояние 6-минутной прогулки (232±15 м к 286±12 м- P<0,001) и уровень качества жизни MNQOL (64±4 до 44±5- P<0,01). Положительный эффект был отмечен как у лиц, страдающих СД2, так и у не имеющих данного заболевания. У пациентов контрольной группы, получавших стандартную терапию, не было никаких сущес-твенных изменений в вышеизложенных параметрах. ГПП-1 хорошо переносился с минимальными эпизодами гипогликемии и гастроинтестинальных побочных эффектов. Авторы пришли к выводу, что постоянная инфузия ГПП-1 значительно улучшает функцию ЛЖ, функциональный статус и качество жизни пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью [23]. ГПП 1, вероятно, оказывает физиологические эффекты на сердце, механизм действия которых еще предстоит изучить. При действии на здоровое сердце ГПП-1 может снижать сократимость, но в условиях повреждения сердца ГПП-1 увеличивал его работу и у экспериментальных животных, и у пациентов. ГПП-1 увеличивает секрецию инсулина, а улучшение работы сердца при его применении может быть связано с действием инсулина (был доказан положительный эффект курса инсулинотерапии у пациентов с инфарктом миокарда и СД2 [24]), но также оказывает и прямое воздействие на сердце, независимое от действия инсулина. Необходимо обратить внимание и на метаболит ГПП-1, который является активным агентом в защите сердца. Необходимо проведение независимых исследований для выявления природы вовлеченных рецепторов, тем более, что ГПП 19-36 амид понижает уровень глюкозы в крови у людей и у свиней, независимо от секреции инсулина и глюкагона.

Повишаване нивото на циркулиращите GLP-1 може да бъде постигнато или чрез подкожно приложение на GLP-1 и техни аналози, или чрез инхибиране на неговата деградация от DPP-4. Екзогенни GLP-1 изисква непрекъснато подкожно приложение за постигане на фармакологичен ефект. Екзенатид, наличен GLP-1 миметик, 2-изисква еднократна подкожна инжекция. Sitagliptin (Janów) носи 24 часа инхибирането на DPP-4 активност след поглъщане първа перорална доза, която е един от неговите предимства. При пациенти с DM2 получава една доза Janow води до инхибиране на DPP-4 ензима в продължение на 24 часа, повишаване на нивото на циркулиращия инкретини GLP-1 и GIP 2-3 пъти, нарастване на плазмената концентрация на инсулин и С-пептид, да се намали концентрацията на глюкагон кръвна плазма, намаляване на глюкозата на гладно, както и намаляване на глюкозата в кръвта след глюкозно натоварване или натоварване на храна. DPP-4 инхибитори имат и други предимства пред използваните понастоящем хипогликемични лекарства. Тъй като инкретин-медиирани ефекти върху биосинтеза и освобождаване на глюкоза-инсулин са, при използване на инхибитори на DPP-4 риска от хипогликемия е много по-ниска, отколкото с инсулин, сулфонилуреи или меглитиниди. Освен това, за разлика от инсулин, сулфонилуреи и тиазолидиндиони, DPP-4 инхибитори не причиняват увеличаване на теглото. Поради особеностите на действието им, използването на DPP-4 инхибитори от особен интерес в ранните етапи на диабет тип 2, като монотерапия, или в комбинация с друг състав таблетка, тъй като те могат да допринесат протекция &бета - клетки [25].

При проучвания върху животни, ситаглиптин лечение в продължение на 2-3 месеца параметри подобрени въглехидрати и липидния метаболизъм в мишки с диабет (НЬА1с, пост нивата на глюкозата след обедното хранене и глюкоза, триглицериди и свободни мастни киселини). Хистологичен анализ на панкреатична тъкан на животните, третирани със ситаглиптин показват повишен брой на инсулин секретиращи клетки и нормализиране на съотношението на &бета - клетки &алфа - клетки. Инсулин секреция в изолирани панкреатични животни, получаващи ситаглиптин е значително по-висока, отколкото в контролната група животни, получаващи сулфонилурея. Така, според данните, получени от животни, ситаглиптин подобрена функция и маса &бета - клетки [26]. Като инхибитори на DPP-4 може да се възстанови действието на GLP-1 при пациенти с диабет, може да се предположи, че такава терапия в ранните стадии на болестта ще защитава &бета - клетки и може частично възстановяване на техния капацитет за нормална секреция на инсулин. Само дългосрочни проучвания на терапевтични ефекти на DPP-4 инхибитори на населението от човека, с дълго наблюдение на степента на гликемичен контрол (HbA1c) ще ви помогне да докаже валидността на тази хипотеза. Потенциалният риск, свързан с използването на DPP-4 инхибитори включват удължаване на други пептидни хормони, невропептиди и хемокини, се разцепва от протеази и тяхното взаимодействие с DPP-4-инхибират протеази. Ние не можем да изключим възможните странични ефекти, произтичащи от промени в активността на тези пратеници: неврогенно възпаление (вещество Р и невропептид Y), общото увеличение на експресията на възпалителни и алергични реакции (хемокини). DPP-4 и показва други дейности освен протеолитния, включително Т-клетъчна активация и пролиферация. DPP-4 също се експресира върху Т-лимфоцити, където се описват като CD 26 рецептор. Ефект на фармакологична блокада на този рецептор, инхибитори на DPP-4 е проучен [27]. Въпреки че механизмът на действие на тази група от лекарства посочва перспективите за тяхното използване при диабет тип 2 е все още неясни въпроса за тяхната безопасност по отношение на възможните взаимодействия с други невропептиди и растежни фактори за дългосрочна употреба при хора. Можем да кажем, че в момента няма данни за взаимодействие с не-специфични протеини в предписаните дози.

Citagliptin

Ситаглипитн (Janów) - първият одобрен лекарството в този нов клас лекарства. Той понижава нивата на кръвната захар при пациенти, които не са в състояние да постигне обезщетение диабет с диета и упражнения. Този препарат може да се използва като монотерапия или като добавка в тези пациенти, чието ниво на глюкоза достига нормални граници, когато се прилагат на други лекарства. Инхибирането на DPP-4, ситаглиптин значително повишава нивото на активните инкретинови хормони, увеличаване на техния синтез и намаляване на освобождаването на панкреатичен глюкагон &алфа - клетки. Тъй като действието е глюкозо-ситаглиптин, неговите ефекти се наблюдават през време ниво повдигане глюкоза, и като монотерапия има същия риск хипогликемия, който има плацебо [28].

клиничната ефикасност

Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на ефикасността и безопасността на ситаглиптин са проведени при пациенти с диабет тип 2. Средната възраст на участниците - 55 години. То е проведено значителен брой клинични проучвания за използването на ситаглиптин при пациенти с T2DM като моно- и комбинирана терапия. Sitagliptin намалява гликохемоглобин, на различни данни, от 0.5 до 1% по отношение на телесното тегло и липид неутрален [28].

монотерапия

монотерапия Sitagliptin намалява нивата гликохемоглобин, постпрандиална кръвна глюкоза и плазмената глюкоза на гладно в сравнение с плацебо. Намаляването на нивото на гликохемоглобин не зависи от пола, възрастта, расата и изходна BMI. Средностатистически повлияването от ситаглиптин гликохемоглобин е толкова по-голямо, толкова по-висока първоначалното ниво на ръста от нормата. Доказано е, че доза от 200 мг на ден, не осигурява по-висока ефективност в сравнение с доза от 100 мг, обаче препоръчва само доза от 100 мг в отсъствието на бъбречно заболяване. Sitagliptin ефект на липиди е сравнима с плацебо. Телесното тегло не се увеличи от базата при получаване на ситаглиптин при всяко проучване, в сравнение с леко намаление при пациенти, получаващи плацебо [28]. Тъй като ситаглиптин като монотерапия изисква непокътнат &бета - клетки, по-добре е да се използва при хора в началото на периода на заболяването.

Комбинация с метформин

Ситаглиптин в комбинация с метформин значително подобрява показателите гликохемоглобин, на гладно и след хранене глюкоза в сравнение с плацебо и комбинация метформин. Nauck и сътр. сравнява комбинацията от метформин с ситаглиптин или глипизид при пациенти с диабет, които не са постигнали задоволителна гликемичен контрол на монотерапия с метформин. Sitagliptin плюс метформин се понася добре и имат по-малък риск от хипогликемия от глипизид и метформин. В края на изследването, пациентите на ситаглиптин и метформин намалени тегло и лекувани с глипизид и метформин - опит тегло. Комбинацията на ситаглиптин и метформин осигурява по-голям ефект на нарастващи концентрации на GLP-1 от монотерапия ситаглиптин. Тази комбинация може да бъде полезно при пациенти с диабет тип 2 се дължи на значителни концентрации увеличение инкретин [29].

В комбинация с пиоглитазон

Ситаглиптин в комбинация с пиоглитазон значително подобрява гликохемоглобин скоростта и нивата на глюкозата на гладно в сравнение с плацебо. Когато тази комбинация при пациенти със стойност по-малка от 8% гликохемоглобин ефект на лекарството проявява в най-голяма степен. [29]

В комбинация с глимепирид

Глимепирид комбинация от ситаглиптин и метформин с или без значително подобрява нива гликохемоглобин и кръвната глюкоза на гладно в сравнение с плацебо в комбинация с пациенти глимепирид с изходен гликиран хемоглобин 8.3%. Комбинацията на ситаглиптин глимепирид, с или без метформин случаи на хипогликемия са по-често се наблюдава и средното нарастване на тегло от 1,1 кг в сравнение с плацебо в комбинация с глимепирид. Ако ситаглиптин се използва в комбинация с сулфонилуреи, сулфонилуреи за намаляване на дозата на лекарството да се намали риска от хипогликемия [30].

Безопасност и поносимост

Хипогликемията при използване на ситаглиптин се случва много рядко в същия процент, както в плацебо, в съответствие с глюкозо-инкретин ефект. По-често маркиран хипогликемия използване ситаглиптин в комбинация с препарат sulfonilmocheviny- клас лекарства, известни честото развитие на хипогликемия при тяхната употреба. Следователно, когато се използва комбинация от ситаглиптин с сулфонилкарбамид необходимо да се намали дозата на сулфонилурея за намаляване на риска от хипогликемия [30].

Повечето автори обръщат внимание на недостатъчно проучени ефекта на ситаглиптин върху имунната система. При прилагане на ситаглиптин са случаи на тежки алергични и дерматологични реакции. Тези реакции включват анафилаксия, ангиоедем, ексфолиативен дерматит, синдром на Stevens-Johnson. Установено е, че употребата на ситаглиптин противопоказания страни, които са разкрити и повишена чувствителност към лекарството, и които имат история на анафилаксия и. Въпреки това, когато като това лекарство увеличава процентът на инфекциозни заболявания, увеличава честотата на гадене, констипация, диария, в сравнение с плацебо, но тези събития са обикновено лека до умерена тежест, са независимо и не са свързани с въвеждането на лекарството. В изследването ситаглиптин като монотерапия (п = 443) 23 пациенти (5,2%) съобщават за развитието на назофарингит. Изследването на ситаглиптин, се прилага в комбинация с пиоглитазон (п = 175) 11 пациенти (6.3%) са инфекции на горните дихателни пътища, и 9 (5.1%) - главоболие. Според Рене, назофарингит честота се увеличава с 6,4%, инфекции на пикочните пътища 3,2%. Всички странични ефекти са леки и отзвучават без хипогликемия [29].

В лабораторни и функционални изследвания, не е имало значителна свързани с промени терапия спрямо изходните стойности на общия анализ на кръв, урина, биохимични показатели, жизнените функции и физическа проверка. данни за безопасност и ефикасност на ситаглиптин при деца и бременни жени, както и в комбинация с инкретин имитатори и инсулин не е публикувана. Съответно, няма препоръки за употребата на лекарството при тези обстоятелства. Някои автори отбелязват, няма разлика в ефикасността и безопасността на лекарството при пациенти в напреднала възраст в сравнение с млади, въпреки че по-голяма чувствителност на някои по-стари хора над 65 годишна възраст не може да се изключи [30].

Sitagliptin не може да се използва при пациенти с диабет тип 1 диабет или присъствие на диабетна кетоацидоза, тъй като тя не е ефективна и е противопоказан при тези случаи.

Дозата на ситаглиптин

Препоръчителната доза ситаглиптин е 100 мг на ден, независимо от храната. Промени в дозировката се изисква при пациенти с лека до умерена чернодробна недостатъчност или при пациенти с лека бъбречна недостатъчност (скорост на гломерулна филтрация (GFR) от повече от 50 мл / мин / 1,73 m2). Намаляване на дозата се препоръчва при пациенти с умерена и тежка бъбречна недостатъчност, както и в краен стадий на бъбречна недостатъчност при пациенти на хемодиализа. При пациенти с умерена бъбречна недостатъчност (GFR 30-50 мл / мин / m2 1,731,73) препоръчителна доза - 50 мг / ден. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (GFR на по-малко от 30 мл / мин / m2 1,731,73) препоръчителна доза - 25 мг / ден. Тъй като дозата трябва да бъде в съответствие с бъбречната функция, се препоръчва да се оцени преди приложение на лекарството и след това редовно по време на неговото приемане. Въпреки че няма официални указания по този въпрос, ние препоръчваме тримесечна оценка на бъбречната функция. Тъй ситаглиптин отделя чрез бъбреците трябва да бъде особено внимателно при оценка на бъбречната функция при възрастни пациенти [30].

данни

Sitagliptin - лекарство се прилага орално един път на ден, като единствено средство за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2, когато нелекарствени терапии (диета и физически натоварване) не са достатъчно ефективни, и като допълнителна терапия, в допълнение към терапия с две други орално група хипогликемични лекарства - метформин и тиазолидиндиони. Това лекарство подобрява гликемичния контрол чрез инхибиране на ензимно разцепване на инкретинови хормони (GLP-1 и GIP) DPP-4. Инкретинови хормони влияят множество процеси глюкоза регулиране, включително глюкоза-стимулирано освобождаване на инсулин и потискане на освобождаването на глюкагон, забавено изпразване на стомаха, и подтискане на апетита. Този уникален клас лекарства през устата е алтернатива на инсулин sekretagogam, поради ниския риск от хипогликемия и неутралност по отношение на увеличаване на теглото. При използване, пациенти в напреднала възраст с наднормено тегло глицирани нивата на хемоглобина под 6.5% от ситаглиптин среща ще бъде по-безопасно, отколкото администрацията на сулфонилурея или меглитиниди.

Помислете за назначаването на ситаглиптин трябва да бъде в следните случаи:

с неохота пациент, приемащ впръскване терапия;

с повишен риск хипогликемия;

с нежелателно увеличаване на теглото.

Понастоящем данни се очаква дългосрочни проучвания на ефикасността и безопасността на този клас съединения. Необходимо е да се докаже по безспорен начин в проучвания, включващи хора защитен срещу &бета - клетка DPP-4 инхибитор ефект. Вид възниква диабет 2 и прогресира в резултат на намаляване на способността на &бета - клетки преодоляване инсулинова резистентност. По времето на поява на заболяването и диагнозата Захарен диабет тип 2 50% от функциониране &бета - клетки вече увредени. лица с преддиабет има достатъчно маса &бета - клетки, което позволява да се възползват от потенциала на DPP-4 инхибитори спиране на прогресивното намаляване на тяхната маса и функция, и съответно, за да се предотврати развитието на диабет. Може би, инхибитори на DPP-4 в бъдеще ще бъдат по-широко използвани при пациенти, изложени на риск от развитие на диабет тип 2 и ранните етапи на болестта. В допълнение, експериментални изследвания показват, че GLP-1 има редица потенциално полезни ефекти върху сърдечно-съдовата система. Някои от тях - профилактика на миокардна исхемия и подобряване на сърдечната функция - доказана при хора. Въпреки равностойност GLP-1 агонисти и DPP-4 инхибитори по отношение на сърдечно-съдовия риск не могат да се приемат или се приема за даденост. Механизмът на действие на GLP-1 агонисти и DPP-4 инхибитор към днешна дата, възможността за действително намаляване на сърдечно-съдов риск, но това трябва да бъде потвърдено от големи дългосрочни клинични проучвания.

Автори

Trunina Елена Nikolaevnaassistent Катедра по семейна медицина, Федерална Технология на Медицински център за научни изследвания, RF президент администрация, Москва

Petunina Нина Aleksandrovnaprofessor, MD, професор, ръководител. Катедра по ендокринология на Факултета по следдипломно обучение на лекари, Гоу VPO Първо Московския държавен медицински университет кръстен на IM Сеченов, Москва.

Chorbinskaya Светлана А., MD, професор, д-р, ръководител. Министерството на Семеен медицина, Федерална Технология на Медицински център за научни изследвания, RF президент администрация, Москва

списание "захарен диабет"