Modern стратегия на антидиабетна терапия при захарен диабет тип 2: ролята и мястото на комбинираната терапия

Съдържание

• втора линия терапия
• Терапията с трети ред
• Стратификация на тактиката на лечение
• Тактиката на пациентите за управление
• с А1с ниво от 7,6 до 9%
• Тактиката на пациентите за управление
• на нивото на А1с >9%
• литература

разпространение Диабет тип 2 (T2DM) е по-голям от всички теоретични предсказания в света. Ако преди 15 години на експертите, които сочат, че до 2025 г. броят на пациентите с диабет ще бъде в световен мащаб 380 милиона души [1], е, според Международната асоциация Диабет (IDF), през 2011 г., броят на пациентите с диабет е достигнал 366 милиона, и експертите на СЗО прогнозират, че до 2030 г. броят на пациентите с диабет тип 2 ще бъде 552 милиона души [2]. Продължителността на живота при пациенти с диабет тип 2 за средно 5 години по-малко от общото население, и това се дължи главно чрез бързо прогресиране на атеросклерозата, което води до сърдечно-съдовата смъртност на пациентите SDt2 4-5 пъти повече [3]. По принцип, повечето диабетици умират от болести, причинени от атеросклероза, отколкото всички други причини Обединените [4]. Причината за такава изразени съдови лезии понастоящем се счита хипергликемия. Мета-анализ на 20 различни проучвания, включващи 95,783 пациенти, последвано от 12 години, са довели до заключението, че глюкозата е същия рисков фактор за развитие на атеросклероза и остра сърдечносъдова смъртност, както и общия холестерол и кръвно налягане [5] ,

Серия от големи рандомизирани проучвания [6-10] доказа стойността на твърд гликемичния контрол при намаляване на риска от развитие на диабетни васкуларни усложнения, което изисква агресивни тактика за лечение на диабет тип 2, с използване на ефективни и безопасни хипогликемични средства и комбинации от тях са диагнозата на заболяването, което позволява да се постигне целевото ниво на глюкоза в кръвта, че, както е показано от дълги наблюдения може да се предотврати бързото развитие на атеросклероза при тези пациенти [11, 12].

Въпреки това, интензификация на хипогликемична терапия е ограничено от риска от хипогликемични условия, наддаване на тегло и, като резултат увеличаване на смъртността от остри съдови събития. Епизоди на хипогликемия са били открити в 3-кратно повече в групата на интензивно лечение в сравнение със стандартната терапия в ASCORD проучване [13] и 2 пъти по-често - в проучване VADT [14], което е съпроводено от увеличаване на общата смъртност от 22% в ASSORD на изследването и увеличаване дела сърдечно-съдови събития в следващите 3 месеца. след тежка хипогликемия в напреднала възраст - в проучване VADT.

Във връзка с горното, Руската асоциация на ендокринолози в края на 2011 г. предизвика индивидуализират целеви нива на гликемичен контрол [15], в зависимост от възрастта на пациента, продължителността на живота (LE), рискът от хипогликемични състояния и наличие / отсъствие на тежки сърдечно-съдови усложнения (табл. 1).

Диабет тип 2 се характеризира с две основни патогенетични дефекти: намаляване на инсулиновата чувствителност (или инсулинова резистентност) и неадекватна секреция на инсулин, за да се преодолее инсулинова резистентност бариера. Инсулиновата резистентност често предхожда развитието на диабет в продължение на много години и е генетично определена, въпреки че се утежнява от външни фактори такива като затлъстяване, намалена физическа активност, бременност и излишните contrainsular хормони. Първоначално съществуваща инсулинова резистентност се компенсира от хиперинсулинемия, който поддържа нормално въглехидрат толерантност. Нарушаването на толерантност към въглехидрати се наблюдава увеличаване или намаляване на инсулиновата резистентност компенсаторна капацитет на секрецията на инсулин, или с двете дефекти прогресия [16, 17]. Според съвременните концепции, SDt2 проявява в ситуация, в която възможността за секреторна &бета - клетки са несъстоятелност за преодоляване инсулинова резистентност бариера. Основната роля в тази недостатъчност островен апарат целеви генетични заболявания [17], обаче, важна роля за намаляване на секреторни резерви островен апарат е така наречената "феномена на токсичност глюкоза", от която се развива апоптоза и смърт &бета - клетки. Според статистиката, по времето на поява на заболяването при пациенти използва само 50% от първоначалния размер на &бета - клетки, което потвърждава теория постепенно прогресирането на разстройства на въглехидратния метаболизъм: от нормогликемия в условия на инсулинова резистентност и хиперинсулинемия да DM проява чрез последователни етапи нарушен глюкозен гладно и нарушен глюкозен толеранс [18].

Въз основа на изложеното по-горе, тя моли логичното заключение, че основната стратегическа посока в лечението на диабет тип 2 трябва да окаже въздействие върху инсулиновата резистентност като основен патогенетичен звено в развитието на болестта. Намаляване на инсулинова резистентност, или с други думи, повишава чувствителността към инсулин, ние се намали тежестта върху изолираната система, като по този начин се поддържа своите секреторните възможности и премахване на негативното въздействие на хиперинсулинемия при повишен апетит, наддаване на тегло, сърдечно-съдовата система. Най-лесният начин за увеличаване на чувствителността към инсулин - загуба на тегло се дължи на промени в начина на живот и диета характер, които, за съжаление, прави възможно да се постигне целта на нивото на кръвната глюкоза на по-малко от 30% от пациентите с новодиагностициран диабет тип 2 [6]. В такива ситуации, са необходими средства, които засягат основната патогенетични връзки синдром - инсулиновата резистентност.

Най-лесно достъпни и ефективни средства понастоящем е метформин (метформин оригиналната - Glyukofazh®), основният механизъм на който се състои в намаляване на инсулиновата резистентност чрез усилване инсулин рецепторната тирозин киназна активност в периферните тъкани. Това подобрява оползотворяването на глюкозата и окисление в периферните тъкани [19, 20], инхибира липолизата и окисление на свободни мастни киселини като алтернативни energosubstrata [21, 22]. Той е с повишена свързано намаляване инсулиновата чувствителност чернодробната тъкан в глюконеогенезата и гликогенолизата [23, 24]. По този начин, хипогликемичен ефект на метформин не е толкова хипогликемично, антихипергликемично много, защото Това води до намаляване на чернодробна глюкоза и нивото на глюкозата на гладно. С увеличаване на периферната инсулинова чувствителност и е свързано намаляване на инсулиновите нужди и подобряване на функционалността &бета - клетки поради ниска токсичност глюкоза [25]. Освен това, според последните проучвания, метформин може да се подобри нивото на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), стимулирани, както е известно, секрецията на инсулин чрез подобряване на усвояването на глюкоза, за да по-дисталните части на тънките черва, където най-локализирани L-клетки секретира GLP-1 [26].

В случай на непоносимост към метформин или противопоказания последните IDF 2011, алгоритъмът предвижда като алтернатива за пациенти, които не разполагат с наднорменото тегло, използването на сулфонилуреи (PSM) като първа линия на лечение, ако се предположи, че основната патогенетична дефект в развитието на затлъстяване без SDt2 е недостатъчна секреция на инсулин. Тази опция е началото на лекарствено лечение е оправдано не само от необходимостта от патогенетичната подход за лечение, но и достатъчно доказателства база ефикасността и безопасността на ПСМ, и относителната евтинията и наличието на тази възможност за лечение.

Както бе споменато по-горе, по-голямата част от хората с SDt2 промени в начина на живот дейности не се постигне целевите параметри на въглехидратния метаболизъм или поради недостатъчно загуба на тегло, то наберете, или поради прогресия на заболяването или поради комбинация от тези и други фактори. Затова е препоръчително да се започне терапия с метформин с промени начина на живот веднага след поставяне на диагнозата. При липса на специфични противопоказания, метформин се препоръчва да се предпише главно поради неговото влияние върху гликемия, липса на наддаване на тегло и хипогликемични условия обикновено се понася добре с ниска честота на странични ефекти, високо ниво на ангажимент и сравнително ниска цена. метформин дозата трябва да бъде постепенно (в рамките на 1-2 месеца.), за да се увеличи максималната поносима и ефективна.

втора линия терапия

Въпреки това, дори максимална доза метформин не винаги дават възможност за постигане на целевите гликемични нива и да се намали нивото на хемоглобин А1с <7,0% в течение первых 2-3 мес. лечения, как рекомендуется авторами последнего алгоритма IDF (2011 г.). При сохранении упорной гипергликемии следует решить вопрос о быстром добавлении других сахароснижающих препаратов. Четкого консенсуса в отношении второго препарата, добавляемого к метформину, пока не существует, и выбор делается между ПСМ и ингибиторами ДПП-4 или ТЗД и блокаторами &alpha--глюкозидазы в качестве альтернативы (рис. 1). В частности, когда риск гипогликемии особенно опасен (например, у пациентов, занимающихся тяжелым физическим трудом), целесообразно дополнительное назначение ингибиторов ДПП-4 либо препарата класса ТЗД - пиоглитазона. В случаях, когда одна из основных целей лечения - снижение веса, а уровень Hb A1c <8,0%, предпочтительно назначение блокаторов &alpha--глюкозидазы.

Като втора линия лекарства не успяват да се постигне целта, когато нивото на гликемичен контрол по време на прилагането на PSM осигурява използването на метформин, ако все още не е определен, или инхибитори на DPP-4 или блокери или TZD &алфа - глюкозидаза като алтернативно изпълнение (фиг.1).

Терапията с трети ред

Ако живот модификация, метформин и второ лекарство не успя да постигне целевите въглехидратни контролни параметри метаболизъм, следващата стъпка е да се започне или intensifitsirovanii инсулин (фиг. 1). Ако нивото е близо до целевата А1с (< 8,0%), можно добавить третий пероральный сахароснижающий препарат в качестве альтернативного варианта. В качестве дополнительного сахароснижающего средства алгоритм IDF 2011 г. предлагает либо блокаторы &alpha--глюкозидазы или ингибиторы ДПП-4, или ТЗД, либо, в качестве альтернативного варианта - агонисты ГПП-1 (эксенатид, лираглютид), когда одна из основных целей лечения - снижение веса, а уровень Hb A1c <8,0%. Тем не менее, такой подход более дорогостоящий и не всегда оказывается эффективным по сравнению с переходом на инсулинотерапию или ее интенсификацией.

Терапията с четвърта линия

Интензивна инсулинова терапия обикновено включва прилагане на допълнителни инсулинови инжекции или кратко действие преди отделни храна за намаляване на глюкозата след обедното хранене трептения (фиг. 1). В прехода към интензивна инсулинова терапия с инсулинови инжекции или кратко бързодействащ инсулин трябва да премахне sekretogeny (PSM или глиниди), защото те имат синергично действие на инсулина.

Въпреки това, клиницистите, ендокринолози често са изправени пред проблема с невъзможността да се постигне желания контрол на нивата на кръвната захар в рамките на 2-3 месеца. лечение. Това се дължи на факта, че първоначалното ниво на хемоглобин А1с при пациенти може да варира от 6.5 до 10% и по-горе, което със сигурност е трудно да се бързо и ефективно да се постигне целта.

Стратификация на тактиката на лечение

Алгоритъм за RAE 2011

В тази връзка, Асоциация ендокринология Руската (РАЕ) в края на 2011 г., предложен диференциран подход към дестинация и корекция хипогликемична терапия в зависимост от началното ниво на хемоглобин А1с, последвано от лечение, ако не се промени целта не по-рано от 6 месеца. от началото на терапията. В действителност, ако началното ниво на хемоглобин А1с по-малко от 7,5%, това е ниво реалистична цел постигане <6,5% с помощью монотерапии метформином, пиоглитазоном, ингибиторами ДПП-4 (дипептидилпептидазы) или &alpha--глюкозидазы, как это представлено на рисунке 2. Двойная комбинация при неэффективности монотерапии предполагает добавление препаратов, так или иначе стимулирующих секрецию инсулина либо за счет непосредственного воздействия на &beta--клетку (ПСМ, глиниды и аналоги ГПП-1), либо опосредованно, за счет блокады расщепления нативного ГПП-1 ингибиторами фермента ДПП-4. В любом случае такая комбинация воздействует на оба патогенетических звена развития СДт2: инсулинорезистентность и неадекватную секрецию инсулина, в результате чего обеспечивается адекватный гликемический контроль не только по уровню гликемии натощак, но и после еды, приводя к быстрому достижению цели.

Коя комбинация е за предпочитане при пациенти с изходен Hb А1с на 6.5-7.5%? Според критериите на преносимост и сигурност, възможния риск от хипогликемия при използване секретагоги при пациенти с първоначално ниски нива на Hb А1с по-голяма от тежестта на страничните ефекти от синдрома на стомашно-чревния тракт и оток, свързана с употребата на инкретин и TZD, съответно. Ето защо алгоритъм РАЕ авторите предполагат, като най-рационално комбинации предимно метформин комбинация с инхибитори на DPP-4 или аналози на GLP-1, и от друга - с метформин secretogenic (PSM или глиниди). Ако живот модификация, метформин и второ лекарство не успя да постигне целевите въглехидратни контролни параметри метаболизъм, следващата стъпка е да се започне или засилване на инсулинова терапия (фиг. 2). Ако нивото е близо до целевата А1с (<7,5%), можно добавить третий пероральный сахароснижающий препарат. Тем не менее, такой подход более дорогостоящий и не всегда оказывается эффективным по сравнению с переходом на инсулинотерапию или ее интенсификацией [27].

Тактиката на пациентите за управление

с А1с ниво от 7,6 до 9%

По-голямата част от пациентите с SDt2 имат това заболяване при поставянето на диагнозата ниво на HbA1c >7,6%. Към днешна дата, няма такива препарати, които са в състояние да постигне целевото ниво на контрол като монотерапия за 2-3 месеца. (Таблица. 2).

Ето защо авторите предлагат алгоритъм първоначално използва комбиниран "двойна" терапия за постигане на бърз и ефективен гликемичен контрол (Фиг. 3). Този подход се основава на данни от различни изследвания, които показват, че едновременното приложение на лекарства с различни точки на приложение на действие осигурява значително А1с намаляване не само за по-кратко време, но в значително по-малки дози в сравнение с първоначалната монотерапия с метформин, последвано от добавяне на втори медикамент [28- 30]. Метформин е в основата на всички възможни комбинации, от които най-сейфа е комбинацията от метформин с инкретинови миметици, поради липсата на риск от хипогликемични условия и наддаване на тегло, и най-ефективен композиции метформин с SCI, като тези лекарства са най-значително намаляване на А1с нива, и тяхната комбинация Тя осигурява добър контрол не само глюкоза, но също холестерола и липидния профил [30].

В случай на неизпълнение от страна на "двойна" на терапията се препоръчва да се добави трето лекарство, базирана в този случай на принципите на ефективност и безопасност: метформин в тази ситуация се счита за опора на терапия, най-сигурният от гледна точка на риска от хипогликемични състояния е да добавите към комбинацията от метформин с инкретин TZD миметици, и най-ефективен Присъединяване PSM на комбинацията от метформин с инкретинови миметици. Така, пациентите, имащи ниво А1с близо до 7,5%, по-добре да определят комбинация от метформин с TZD и инкретинови миметици, че пациенти с високи нива А1с повече логически да се използва комбинация от метформин с SM и инкретинови миметици. Следващата стъпка за постигане на желаното ниво на гликемия след неуспех на "тройна" комбинация на инсулинова терапия е местоназначението, първо във фонов режим, и след това режим фон-болус, преходът към който състави трябва да анулират иначе стимулира секрецията на инсулин.

Тактиката на пациентите за управление

на нивото на А1с >9%

В клиничната практика има ситуации, в които дори на етапа на диагноза SDt2 пациенти има значително ниво на хипергликемия и Hb А1с над 9%, но няма клинични симптоми на заболяването, което показва, че достатъчно секреторна активност на островен апарат. Избор на тактика в тази ситуация, по предложение на авторите на алгоритъма може да не е интензивно инсулиново лечение, което е абсолютно необходима, за А1с >10% и тежки клинични симптоми и оригиналния "тройна" терапия. Най-ефективни в този случай се смята за комбинация от метформин с SCI и инкретинови миметици, най-сигурният по отношение на риска от хипогликемия - комбинация от метформин с инкретинови миметици и TZD (фигура 4).

Въпреки това, практикуващият е добре известен като неблагоприятно влияние върху сложни схеми антидиабетно лечение на спазването на медицинските предписания пациенти в ежедневна практика. Както проучването резултати ДАРТС [31], само 30% от пациентите се придържат към единична лекарствена терапия и по-малко от 13% - голям брой лекарства и по-големи дози (отделна комбинация). Това е този факт се обяснява появата offitsinalnyh Обединените хипогликемични средства, състоящи се от комбинация от метформин с различни други класове лекарства. Най-ефективният е комбинация от метформин с PSM, което позволява да се постигне най-бързо и значително намаление на А1с нива, като се използват по-малки дози от всеки от компонентите, което със сигурност намалява риска и тежестта на страничните ефекти (стомашно-чревни разстройства, наддаване на тегло, хипогликемично състояние) ,

Едно от лекарствата в тази група са регистрирани в Русия е Glyukovans® - само на руски комбиниран препарат със състав оригиналната метформин и глибенкламид в микронизирана форма, която осигурява редица предимства в сравнение с обичайната форма на глибенкламид потвърдено в клинични проучвания, в Vol. ч., по-малък риск от хипогликемия и по-безопасна работа в сравнение с конвенционална форма на глибенкламид [28, 33]. Освен това, по-бързо освобождаване на глибенкламид таблетки Glyukovansa® ефективно предотвратява увеличаването на нивата на плазмена глюкоза в първите 3 часа след хранене, в сравнение със стандартната форма на глибенкламид [34, 35]. Технология на калибриран размер на частиците се използва за създаване на Glyukovansa® осигурява контролирано освобождаване на компонентите на лекарството в съответствие с физиологичните изисквания на пациента [34]. По този начин, целевите стойности на гликемия получени с използване на по-малки дози от глибенкламид и метформин в състава Glyukovansa® сравнение с дозите, използвани в монотерапия в [33].

Лекарството се предлага в две дози, съдържащи 2.5 / 500 мг глибенкламид / метформин и 5.0 / 500 мг глибенкламид / метформин съответно, позволява титруване на глибенкламид за намаляване на риска от развитие на хипогликемични условия. По този начин, прилагането Glyukovans SDt2 в терапия, е възможно да се постигне желаното ниво на гликемичен контрол при пациенти с по-високи дози от метформин неефективност или ако непоносимост или пациенти, които първоначално показва "двойна" терапия за А1с ниво>8,0% или "тройна" терапия на А1с ниво >9,0% в комбинация с инкретинови миметици или TZDs. Приложение Glyukovansa не само осигурява ефект както на главния патогенетична SDt2 дефекта, но също така се постига ефект при по-ниски дози с по-малък риск от странични ефекти и с по-голяма податливост на пациента до приемане на отнесен терапия [36]. Glyukovans могат да се използват във всяка група пациенти с SDt2 независимо от изходната стойност на HbA1c, разбира се, като се вземат предвид индивидуалните цели на лечение, изключващи риска от хипогликемични състояния, при липса на тежки съдови усложнения по отношение на възрастта и продължителността на живота.

литература

1. Световната здравна организация: «Световната здравна доклад 1998. Животът в 21-ви век - Визия за всички». - Женева: Световната здравна организация, 1998.

2. Cuntsov YI Съвременните хипогликемични лекарства, използвани в Русия за лечение на диабет тип 2 // Sah. диабет. Номер 1. 2012 г. стр 6-10.

3. Сюе W.A., Право R.E. Сърдечносъдови рискови континуум: Последици от инсулинова резистентност и диабет // Am. J. Med. 1998 Vol. 105. 4S-14S.

4. Doborjginidze LM Gratsiansky NA Ролята на статини в диабетна дислипидемия корекция // Sah. диабет. 2001 г. № 2. C.41-47.

5. Coutinho М., Gerstein Н.С., Wang Y., Yusuf S. Връзката между глюкоза и инциденти сърдечносъдови събития: а metaregression анализ на публикувани данни от 20 проучвания на 95,783 лица последвано за 12.4 години // Diabetes Care. 1999 Vol. 22. P. 233-240.

6. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS): интензивен контрол на кръвната глюкоза с сулфонилуреи или инсулин в сравнение с конвенционално лечение и риск от усложнения при пациенти с диабет тип 2 (UKPDS 33) // Lancet. 1998 Vol. 352. стр 837-853.

7. Ohkubo Y., Kishikawa Н., Araki Е. и сътр. Интензивно insulintherapy предотвратява развитието на диабет микроваскуларни усложнения при японски пациенти с NIDDM: рандомизирано проспективно 6-годишно проучване // Diabetes Res. Clin. Pract. 1995 Vol. 28. P. 103-117.

8. Kahn S.E., Zinman В., Lachin J.M. и др. А Диабет Резултат Прогресия Trial [осиновяване] изследователска група. Розиглитазон свързани фрактури при диабет тип 2: анализ от диабет Резултат прогресия Trial (ПРИЕМАТ) // Diabetes Care. 2008 Vol. 31. P. 845-851.

9. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. и сътр. ADVANCE Collaborative Group. Интензивно контрол на кръвната захар и съдови резултати при пациенти с диабет тип 2 // N. Engl. J. Med. 2008 Vol. 358. стр 2560-2572.

10. Wilcox R., Kupfer S., Erdmann Е. проактивна проучването изследователите. Ефекти на пиоглитазон по основните нежелани сърдечносъдови събития при пациенти с висок риск с диабет тип 2: Резултати от бъдещи пиоглитазон клинично проучване при макро съдови инциденти (проактивна 10) // Am. Heart J. 2008 Vol. 155. стр 712-717.

11. Холман R.R., Paul S. К., Ветил М.А. и др. 10-годишно проследяване на интензивен контрол на глюкозата в диабет тип 2 // N. Engl. J. Med. 2008 Vol. 359. стр 1577-1589.

12. Gaede P., Valentine W.J., Palmer A.J. и др. Costeffectiveness на интензивно срещу конвенционален многофакторна интервенция при диабет тип 2: резултати и прогнози от проучването Steno-2 // Diabetes Care. 2008 Vol. 31. стр 1510-1515.

13. Miller М.Е., Byington R.P., Goff D.C. Jr и сътр. Действия за контрол на сърдечно-съдовия риск в Diabetes Study Group. Ефекти на интензивно понижаващи глюкозата в диабет тип 2 // N. Engl. J. Med. 2008 Vol. 358. стр 2545-2559.

14. Duckworth W., Abraira С, Moritz Т. и сътр. VADT следователи. Глюкоза контрол и съдови усложнения при ветерани с диабет тип 2 [публикувани корекция появява] // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. стр 1024-1025, 1028], N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. стр 129-139.

15. алгоритми специализирани медицински грижи при пациенти със захарен диабет / Ed. II дядовци MV Shestakova. - М: ". Informpoligraf" ООД, 2011. 115 стр.

16. DeFronzo R.A. Патогенезата на диабет тип 2: метаболитни и молекулни последици за идентифициране на гени, диабет // Диабет Rev. 1997 Vol. 5. P. 177-269.

17. Kahn С. R., Vicent D., Doria A. Genetics на не-инсулин зависим (тип-II) захарен диабет // Ann. Rev. Med. 1996. Vol. 47. P. 509-531.

18. Кан К.Р. действието на инсулина, diabetogenes и причината за диабет тип II диабет //. 1994 Vol. 43. стр 1066-1084.

19. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Метформин: актуализация // Ан. Intern. Med. 2002 Vol. 137. стр 25-33.

20. Riccio A., Del Прато S., Vigili де Kreutzenberg S., Tiengo A. глюкозния и липидния метаболизъм в не-инсулин зависим диабет. Ефект на метформин // Diabet. Metab. 1991 Vol. 17. P. 180-184.

21. Perriello G., Misericordia P., Volpi Е и сътр. // Остри антихипергликемични механизми на метформин в NIDDM. Доказателство за потискане на липидното окисление и чернодробна глюкоза // диабет. 1994 Vol. 43. P. 920-928.

22. Radziuk J., Zhang Z., Wiernsperger Н., Пай S. Метформин и неговите чернодробни цели при лечението на диабет тип 2 // Curr. Лекарствата. Цели на имунната Endocrin. Metabol. Disord. 2003 Vol. 3. P. 151-169.

23. вълнени Н. С. J. Bailey Инхибиране на чернодробната глюконеогенеза от метформин. Синергизъм с инсулин // Biochem. Pharmac. 1988 Vol. 37. стр 4353-4358.

24. Ferner R.E., Роулинс има магистърска степен, Алберти K.G.M.M. Нарушена В-клетъчни отговори подобряване когато кръвната глюкоза на гладно концентрат се намалява при неинсулинозависим захарен // Quat. J. Med. 1988 Vol. 250. стр 137-146.

25. Lindsay J.R., Duffy N.A., McKillop A.M. и др. // инхибиране на дипептидил пептидаза IV активност чрез орално метформин при диабет тип 2 // Diabet. Med. 2005 Vol. 22. P. 654-657.

26. Sinha Рой R., Bergeron R., Zhu L. и сътр. // Метформин е секретагог GLP-1, не инхибитор на дипептидил пептидаза-4 // Diabetol. 2007 Vol. 50 (Suppl. 1) .S.284.

27. Schwartz S. и др. Инсулин 70/30 смес плюс метформин в сравнение с тройна перорална терапия при лечение на диабет тип 2 след неуспех на две перорални лекарства // Diabetes Care. 2003 Vol. 26. стр 2238-2243.

28. De Fronzo R.A., Богочовека A.M. И многоцентрово Метформин група за изследване. Ефикасността на метформин при пациенти с не-инсулин зависим захарен диабет // N. Engl. J. Med. 1995 Vol. 333. стр 541-549.

29. Hermann L.S., Schersten В., Bitsen P.-O. и др. Терапевтично сравнение на метформин и сулфонилурея самостоятелно и в различни комбинации // Diabetes Care. 1994 Vol. 17. стр 1100-1109.

30. Tosi F., Muggeo М., Брун Е. и сътр. Комбинираното лечение с метформин и глибенкламид срещу терапии единична лекарствени на захарен диабет тип 2: рандомизирано, двойно-сляпо, сравнително проучване // метаболизма. 2003 Vol. 7. P. 862-867.

31. Морис А. Д. Съображения при оценка на ефективността и разходите на диабет грижи: уроци от стрели // Diabetes Metab. Res. Rev. 2002 Vol. 18 (Suppl. 3). S.32-35.

32. Nathan D.M., Buse J.B., Дейвидсън М.В. и др. Управление на хипергликемия при захарен диабет тип 2: алгоритъм консенсус за откриване и корекция на терапия // Diabetes Care. 2006 Vol. 29. стр 1963-1971.

33. Marre М. и др. Диабет. Med. 2002 Vol. 19 (8): P. 673-80.

34. Howlett Н. и др. Curr. Med. Res. Opin. 2003 Vol. 19 (3): 218-25 стр.

35. Донахю. Клинични фармакокинетика. 2002 (41) 15. стр 1301-1309.

36. Pan F., Chernew М.Е., Fendrick A.M. Влияние на комбинации лекарства с фиксирана доза на придържането към лекарства с рецепта // J. Gen. Intern. Med. 2008 Vol. 23 (5). P. 611-614.