Предимствата на метформин с удължено освобождаване

Един от най-често срещаните заболявания в съвременното общество е зависим захарен диабет (DM), тип-2. Медицинско и социално значение на диабет се определя от постоянното нарастване на разпространението му, висок риск от макроваскуларни и микросъдови усложнения, както и влиянието на заболяването върху качеството и продължителността на живот на пациентите.

Ключов елемент на патогенезата на диабет тип 2 е вид на инсулинова резистентност (IR), който се определя като анормален биологичен отговор на тъканите на тялото на периферните ефекти на ендогенен или екзогенен инсулин. Към днешна дата има силно доказателство на генетичен определяне на IR. По този начин, пациенти с тип 2 диабет тип идентифицирани точкови мутации в гена за лептин рецептор, ген на инсулиновия рецептор субстрат-1 (MIR-1) и PPAR-гама (peroxisomeproliferator-activatedreceptor-гама) [1]. Една от причините за вторичен инсулиновата резистентност е токсичността на глюкозата, т. Е. Състояние на продължителна хипергликемия води до намаляване на биологичното действие на инсулина. В днешния свят, когато консумацията на енергия надвишава разхода на енергия, R & D се превърна в основен фактор, допринасящ за развитието на затлъстяване в коремната област, натрупването на свободни мастни киселини и най-накрая, появата на диабет тип 2. Това води до повишен риск от сърдечно-съдовата заболеваемост и преждевременна смъртност.

Инсулиновата резистентност се проявява клинично загуба на чувствителността към инсулин в мускул, черен дроб и адипозни тъкани. Така в миоцити понижено доставяне на глюкоза в кръвта, и рециклиране. В адипоцити развиват резистентност към антилиполитични ефектите на инсулин, което води до натрупване на свободни мастни киселини (FFA) и глицерол. Входящи в SLC черния дроб става основен източник на атерогенните липопротеини с много ниска плътност (VLDL). Инсулиновата резистентност се проявява намаляване на чернодробната тъкан гликогенеза и повишена гликогенолизата и глюконеогенезата, в резултат на хипергликемия развива [2].

При лечението на диабет тип-2 играе важна роля в въздействието на ключови патогенетичен връзката в развитието на заболяването - IR. За тази цел, повече от 50 години в медицинската практика се използват бигваниди. Най-безопасното представител на този клас по отношение на развитието на лактатна ацидоза е метформин. Към днешна дата, според Международната федерация по диабет, метформин - лекарство на първи избор за новодиагностициран тип 2 диабет. През 2006 г. Американската и Европейската асоциация на диабетолози препоръчвам метформин като първа линия на лечение във връзка с не-фармакологично лечение на диабет тип 2.

Метформин намалява TS че настъпва чрез възстановяване на нарушени механизми postreceptor действащ инсулин (например, тирозин, fosfotirozinfosfatazy). В този случай изпълнява следните ефекти: 1) се увеличават чернодробно глюкозно поглъщане, мускулните и мастните клетки, които се медиират от намаляване на количеството и активността на глюкоза транспортер GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4- 2) намалява скоростта на образуване на глюкоза чрез редуциране на чернодробната глюконеогенеза от инхибира окисляване lipidov- 3) подобрена използване на чревната лигавица и намалява глюкоза концентрацията на глюкоза в системата на порталната вена. Това намалява нивото на кръвната захар на гладно, което намалява необходимостта от инсулин секреция.

Освен антихипергликемично свойства метформин идентифицирани и други неговите клинични ефекти. Проучването UKPDS, имаше намаляване на общия риск от смърт на 36%, на риска от смърт, свързана с диабет усложнения от 42%, рискът от усложнения от диабет от 32%, а рискът от инфаркт на миокарда с 39% при пациенти със затлъстяване, лекувани с метформин [3].

Метформин има положителен ефект върху липидния профил. Това значително намалява плазмените триглицериди и VLDL. Анализът на 29 проучвания демонстрира значително увеличение на нивото на липопротеин с висока плътност (HDL) с метформин [4]. Изследванията също са били в състояние да демонстрират очевидните предимства на лекарството по отношение на микроалбуминурия при пациенти с диабет [5].

Освен това, метформин повишава фибринолиза чрез намаляване на активността на плазминогенен активатор 1 (PAI-1) инхибитор в адипоцитите, миоцити, ендотелни клетки, намалява тромбоцитната агрегация и забавя диференцирането на моноцити в макрофаги [6]. На благоприятните ефекти на метформин за фибринолитична активност на кръв и съдова патология при диабет тип 2 е подчертано чрез анализиране проспективно проучване UKPDS данни. Установено е, че при пациенти с диабет тип 2, лекувани с монотерапия или комбинирана терапия с метформин, има намаление на риска от съдови усложнения в сравнение с пациентите, лекувани с сулфонилуреи или инсулин.

Метформин антисклеротичното действие ин витро, в качеството на ранните етапи на атеросклероза, нарушаване на прилепването на моноцити и способността им трансформация за улавяне на липиди. Лекарството инхибира пролиферацията на съдови гладкомускулни клетки. Нормализиране цикъл намаляване / релаксация артериоли, намаляване на пропускливостта на съдовата стена са вазопротекторни ефекти на метформин [7]. Терапията с метформин увеличава транспорта на глюкоза в ендотела и съдовата гладка мускулатура и сърдечния мускул. Последните проучвания показват, че метформин има положителен ефект върху оксидативния стрес. Според последните научни данни, лекарството може или да улови свободни радикали пряко или косвено намаляване съдържанието им се дължи на инхибиране на междуклетъчния образуването на супероксид радикал (O2-), който е основен източник на окисление на NADPH оксидаза.

Метформин анорексигенна ефект, механизмът на които не е напълно изяснен. Смята се, че този ефект се дължи на ефекта на лекарството върху метаболизма на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), регулиране поведение хранене [8]. Затлъстяване метформин след глюкозно натоварване води до значително увеличение на GLP-1 в концентрации 30 и 60-та минута изпитването при непроменен ниво на базалните пептид. В смесен плазмата и буферен разтвор, съдържащ дипептидил пептидаза-4, метформин инхибира разграждането на GLP-1. Според резултатите от експерименти върху животински модели, анорексигенна ефект на метформин, както изглежда, също така, свързани с действието на лекарството на централно ниво на хипоталамуса неврони [9]. Чрез модулиране на експресията на аноректично невропептид гама, метформин намалява телесното тегло.

През последните години се обръща специално внимание на възможността за използване на метформин с неалкохолен мастен черен дроб, развитието на който също е свързан с IR. Изследването Chen S. В. разкрива намаляване хепатомегалия, стеатоза и нормализиране на чернодробните ензими при пациенти, приемащи метформин [10].

Метформин се използва като един от основните насоки за лечение на хормонални нарушения в синдром на поликистозни яйчници (PCOS). Самата или в комбинация с кломифен лекарството се използва за предизвикване на овулация при жени с PCOS [11].

В съвременната литература има доказателства за използването на метформин по време на бременността при жени с PCOS. Резултатите от изследванията показват намаляване на риска от загуба на фетуса в първия триместър на тези жени за лечение на метформин [12]. Няколко изследвания кохортата включващи жени с PCOS, които приемат метформин по време на бременността, потвърждава относителната безопасност на лекарството във второто и третото тримесечие на бременността [13, 14]. Но трябва да се отбележи, че, въпреки проучванията, в момента е в Руската федерация, инструкции за ползване на метформин осигурява информация за противопоказания назначаване на лекарството по време на бременност.

В скорошно изследване е показано, че ин витро метформин потиска възпалителни реакции ароматаза активиране и пролиферация на ендометриума стромални клетки [15].

Метформин също влияе върху секрецията на хормона на мастната тъкан, участващи в регулирането на енергийната хомеостаза, действието на инсулина и липидния метаболизъм. По този начин, според последните проучвания, метформин директно намалява секрецията на лептин за стимулиране на р44 / р42 митоген-активирана протеин на ниво адипоцитната [16]. Проучване, проведено при пациенти с диабет тип 2, показа увеличение в кръвната плазма концентрация на резистин по време на лечението с метформин [17].

През последното десетилетие, многобройни проучвания са установили, че метформин в сравнение с други антидиабетни лекарства има мощни противотуморни ефекти чрез инхибиране на пролиферацията на туморни клетки на гърдата, на простатата, на дебелото черво, на ендометриума, на яйчника [18]. Много наблюдателни проучвания, намаляване на честотата на рак при пациенти с диабет тип 2 с метформин стандартни дози (1500 до 2250 мг / ден при възрастни) [19, 20]. Evans и колегите му [21] докладвани намаляване на риска от рак при пациенти с диабет, лекувани с метформин (в сравнение с пациентите, които не получават лекарството). Въпреки това, допълнителни клинични изследвания за оценка на ефектите на метформин за появата на рак на повторение и оцеляване.

Докато повечето от доказателствата, подкрепящи ролята на метформин при лечението на рак, са получени от ретроспективни проучвания, свързани с диабет, някои клинични проучвания са проведени върху хора без диабет. Едно скорошно проучване оценява химиопрофилактично ефект на метформин за ректално анормална крипта огнища (АОК), който ендоскопски сурогатен маркер за рак на дебелото черво. 26 са рандомизирани с недиабетни АОК, от които 12 пациенти получават метформин доза от 250 мг / ден в продължение на един месец 14 пациенти бяха контролната група. В резултат на това в групата пациенти, лекувани с метформин, средният брой на ASC на пациент значително намалява. В контролната група не е имало значителна промяна в средния брой на АОК за пациент. Освен това, средният брой на малките и дисплазен АОК е наполовина в групата, в сравнение с метформин източник [22]. Междинният анализ на текущите проучвания с метформин новодиагностицирана пациенти с рак на гърдата показа, че метформин е безопасен, добре поносим и има положителен ефект върху инсулиновата метаболизъм и апоптоза чрез инхибиране на пролиферацията на туморни клетки [23, 24].

За съжаление, преносимостта на метформин е ограничено от страничните ефекти на стомашно-чревния тракт (GIT), които, според някои развиват почти 25% от пациентите, което води до преустановяване на дозиране 5-10% от пациентите. Към днешна дата, механизма на странични ефекти от стомашно-чревния тракт е все още неизвестна. Натиск и получаване на голямо количество таблетки може да доведе до намалена съответствие. Не е достатъчно добра поносимост на храносмилателния тракт и необходимостта да се получи повече от веднъж на ден води до намаляване на придържане към терапия с метформин при някои пациенти.

Създаване на метформин продължително действие реши тези проблеми. Long Glyukofazh - дозирана форма със забавено абсорбция на един път на ден, което предотвратява концентрация пикове метформин в кръвта. Лекарството вече е регистрирано в Русия, и неговите предимства са лекота на използване (1 на ден), по-добре се понася от стомашно-чревния тракт.

Смукателен метформин таблетки с удължено действие се извършва на ограничена част на горния стомашно-чревния тракт, с концентрацията на лекарството в лумена на червата настъпва над прага ниво "насищане всмукване" на, и просто забавяне на освобождаването на активното вещество от таблетката абсорбцията му се появява през червата. Уникален система Gelshield гел дифузия осигурява постепенно и равномерно освобождаване на метформин таблетки Glyukofazh® дълго.

Таблица. представя резултатите от две проспективно и две ретроспективни проучвания на поносимостта на формулировка с продължително освобождаване на метформин в четири центрове в Обединеното кралство. Проучванията, проведени при пациенти с тип 2 превод от първия тип, не може да толерира редовен метформин за продължително лечение. Повечето пациенти (62-100%) Long Glyukofazh понасят добре [25].

По-късно, в рандомизирано, двойно-сляпо, с паралелни групи проучване във Великобритания Показано е, че ефективността на конвенционален сравнение с метформин Glucophage Long за намаляване на нивото на гликиран хемоглобин са подобни. В ретроспективно изследване от типа "случай - контрола", въпреки че няма разлика в честотата на страничните ефекти върху стомашно-чревния тракт между пациенти, приемащи конвенционален метформин (11,39%) и Glyukofazh Long (11.94%), има значително намаляване на остротата на стомашно чревни странични ефекти в тези пациенти, които са били прехвърлени в конвенционален получаващия метформин Glucophage дълго. Освен това наблюдение показа увеличение придържане към метформин при пациенти, приемащи това под формата на дозирани форми с продължително освобождаване (Glyukofazh дълго), в сравнение с пациентите, които получават стандартна форма на метформин. В групата на пациентите, сред които е имало лошо придържане към терапия с метформин незабавно освобождаване, значително увеличение придържане към терапията на фона на назначаването Glyukofazh Long отбележи. Подобряване спазването на лечението, наблюдавано на фона на промени в дозирана форма на метформин е свързано с подобрен гликемичен контрол въпреки използването на лекарството при по-ниски дози [26].

Така, метформин продължава да бъде първа линия фармакологична интервенция при диабет тип 2. Неговата ефикасност и безопасност се оказа 50-годишен опит в успешното използване в клиничната практика, както и допълнителни ефекти позволяват да се намали риска от сърдечно-съдови усложнения. New дългодействащ форма на Glucophage Метформин Long може да подобри качеството на живот на пациентите, отстраняване на стомашно-чревни разстройства, и значително опростява режима на лечение.

литература

Barsh G. S., Farooqi I. S., O'Rahilly S. и др. Генетика на регулиране тяло тегло // природата. 2000. 404: 644-651.

Бок G., Chittilapilly Е., Basu R. и др. Принос за черния дроб и екстрахепаталните инсулинова резистентност към патогенезата на нарушена глюкоза на гладно. Roleofincreasedrat-esofgluconeogenesis // диабет. 2007 56: 1703-1710.

Genuth С. UKPDS и глобалното въздействие // Диабет Med. 2008 25: 2: 57-62.

Wulffele М. G., Kooy A., де Zeeuw D., Stehouwer В. D., Gansevoort R. Т. ефекта на метформин върху кръвното налягане, холестерола и триглицеридите в плазмата на захарен диабет тип 2: систематичен преглед // J. Intern. Med. 2004. 256: 1-14.

Erdmann Е. Микроалбуминурия като маркер на кардиоваскуларния риск при пациенти с диабет тип 2 // Int. J. Сърдечно. 2006. 107: 147-153.

Cusi К., Consoli A., De Fronzo R. A. Метаболитни ефекти на метформин на глюкоза и лактат метаболизъм в неинсулино-зависим захарен диабет // J. Clin. Ендокринолог. Metab. 1996 81: 4059-4067.

Mkrtumian AM, Biryukova EV Метформин - е само бигуанид с широк спектър от дейности, препоръчани от ИОС като първа линия на лекарство избор // руски вестник на медицината. 2006 14: 27: 1991-1996.

Mannucci Е., Ognibene A., Cremasco Е. и сътр. Ефект на метформин на глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) и нива на лептин в затлъстели nondiabeticsubjects // Diabetes Care. 2001 24 (3): 489-494.

Чау-Van С, Gamba М., Salvi R. и др. Метформин инхибира аденозин 5'-монофосфат-активирана киназа активиране и предотвратява увеличаването на невропептид Y експресия в култивирани неврони хипоталамуса // Endocrinology. 2007. 148 (2): 507-511.

Чен S. В., Liu Р., Sun Н., Tang L., Дън J. В. Влияние на метформин на чернодробна стеатоза в инсулин-резистентни плъхове // ZhonghuaGanZang Bing ZaZhi. 2005 13 (12): 915-918.

Diamanti-Kandarakis Е., Christakou В. D., Kandaraki Е., Economou Е. Н. Метформин: стара лечение на нов fation: развива нов молекулярен механизъм и клинични последици в синдром на поликистозни яйчници // Eur. J. Endocrinol. 2010. 162 (2): 193-212.

Glueck CJ, Goldenberg Н. Wang P., Loftspring М., Sherman A. Метформин време на бременност намалява инсулин, инсулинова резистентност, инсулинова секреция, тегло, тестостерон и развитие на гестационен диабет: проспективно надлъжната оценка на жени с поликистозен овариален синдром от зачеването по време на бременността // Human Reproduction. 2004 19: 3: 510-521.

Genazzani A. D., Ricchieri F., Lanzoni С Използване на метформин при лечението на синдром на поликистозни яйчници // дамско здраве (LondEngl). 2010 6 (4): 577-593.

Kovo М., Weissman A., Гур D. и др. Неонаталният резултат на поликистозни пациенти овариален синдром, лекувани с метформин време на бременност // J. Matern. Фетална. Neonat. Med. 2006 19: 415-419.

Takemura Y., Osuga Y., Yoshino О. и др. Метформин потиска интерлевкин (IL) -1 бета-индуциран IL-8, ароматаза активиране и пролиферация на ендометриозните стромални клетки // J. Clin. Ендокринолог. Metab. 2007 92: 3213-3218.

Klein, J., Westphal S., Kraus D., Meier Б. и др. Метформин инхибира лептин секреция чрез митоген-активирана протеин киназа сигнален път в кафяви адипоцити // вестник Endocrinology. 2004. 183: 299-307.

Jung Н. С., Youn В. S., Чо Y. M., Yu К. Й. и сътр. Ефектите на розиглитазон и метформин върху плазмените концентрации на резистин при пациенти с диабет тип 2 диабет // метаболизъм. 2005 54 (3): 314-320.

Dowling R., Goodwin P. J., Стамболич V. Разбиране на полза от употребата на метформин при лечение на рак // BMC медицина. 2011 9: 33.

Decensi A., Puntoni М., Goodwin P., Cazzaniga М., Gennari A. метформин и риск от рак при пациенти с диабет: систематичен преглед и мета-анализ // рак Prev. Res. (Филаделфия). 2010 г., 3: 1451-1461.

Landman G. W., Kleefstra Н., ван Hateren К. J. Метформин, свързано с ниска смъртност рак на диабет тип 2: ЗОДИАК-16 // Diabetes Care. 2010 33: 322-326.

Evans J. М., Donnelly L. A., Emslie-Smith A. М., Alessi D. R., Morris A. D. метформин и намален риск от рак при пациенти с диабет // BMJ. 2005. 330: 1304-1305.

Hosono К., Ендо Н., Takahashi Н., Sugiyama М., Sakai Е. и сътр. Метформин потиска колоректален анормална крипта огнища в краткосрочен клинично изпитване // рак Prev. Res. (Филаделфия). 2010 г., 3: 1077-1083.

Niraula S., Стамболич V., Dowling R. J. О., Ennis М., Chang М. С. и др. Клиничните и биологични ефекти на метформин в рак на гърдата ранен етап // Cancer Res. 2010 70 (24, Suppl): 104s.

Адад S. М., Dewar J. A., Elseedawy Е., Jordan L. В., Purdie С, Bray S. Е., Thompson A. М. Gene подпис на метформин действия на първичен рак на гърдата в прозорец на възможност рандомизирано клинично изпитване // J. Clin. Онко. 2010 28 (Suppl): 560.

Feher М. D., Al-Mrayat М., J. спирачка, Leong К. S. поносимост на метформин с удължено освобождаване (Glucophage® SR) при индивиди, които имат непоносимост към стандартно метформин - резултати от четири центрове UK // Br. J. Diabetes Vase,. Dis. 2007 7: 225-228.

Donelly L. A., Morris A. D., Pearson Е. R. Спазването при пациенти прехвърлени от метформин незабавно освобождаване на състав със забавено освобождаване: популация базирани проучване // Diabetes, ObesityandMetabolism. 2009 11: 338-342.

NA Petunina, MD, професор

IA Кузин

Медицински университет Първо MGMU тях. Сеченов Министерството на здравеопазването на Русия, Москва