Лечение на диабетна полиневропатия

Автори: IA Strokov KI Strokov JS Albekov (ММА Сеченов академия на следдипломно обучение, Москва.) .Zhurnal "лекуващия лекар"

Съдържание

Ia низ, д-р, доцент
Ki strokov
J. s. albekov
ВМА. Сеченов академия на следдипломно обучение, Москва

Високи дози витамини са традиционно използвани за лечение на различни клинични форми на заболявания на периферните нерви, включително диабетна полиневропатия (DPN), който се основава на клиничните данни, че недостиг на витамин В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (кобаламин), води до развитието на периферните нерви. При хронична недостиг на хранителни тиамин развива дисталния сензорно полиневропатия наподобяващи алкохол и DPN, където витамин В1 може да се предотврати развитието на полиневропатия или да доведе до значително своята регресия. DPN е резултат от комбинираното поражението на тънки и дебели нервни влакна на периферните нерви и се характеризира с постоянна загуба на нервни влакна.

DPN се проявява клинично типичен дискомфорт (положителни симптоми невропатични - стрелба болка, парене, парестезии, изтръпване) и неврологични дефицити (отрицателни симптоми невропатични - намаляване на чувствителността на всички условия, сухожилни рефлекси, мускулна слабост). DPN се развива главно в краката, сензорни нарушения винаги преобладават над двигателя и процесът е симетрична. [12] Във връзка с клиничната картина на точното име на DPN - дистална симетрична сензомоторна DPN. Различни скали позволяват количествен тест позитивни и негативни симптоми на невропатична широко използвани за оценка на ефективността на лечението на DPN.

Основната спусъка за появата на DPN е хипергликемия, индуциран диабет (DM). Повишено съдържание на глюкоза води до значително повишаване на нивото на свободните радикали в плазмената мембрана и цитоплазмата на клетките - оксидативен стрес. Окислителният стрес се случва на фона на липсата на ефективност на антиоксидант системата на пациенти с диабет, който има генетична основа. [30] През 2005 г. американският учен Майкъл Браунли в известния "Bentingskoy лекциите" представи основните разпоредби на биохимична и молекулярна основа на развитието на паричните потоци, които в момента се споделя от повечето изследователи на проблеми с паричните потоци. Окислителният стрес причинява митохондриална ДНК увреждане в отговор на увреждане на ДНК активиран специално регенеративен полимераза (PARP), който води до блокиране на метаболизма на глюкозата с натрупване на междинни продукти на метаболизма [11]. Натрупването на междинни продукти на метаболизма на глюкозата причинява голямо количество AGEs (Advanced glicated крайни продукти - прекомерни крайни гликация продукти), който образува патологията на ендотелни и нервни клетки с нарушена държавни стени на микроциркулацията съдова патология и развитието на периферните нерви. Тя показва голяма роля в развитието на DPN рецептори промяна на състоянието за възраст (гняв) на етапа на нарушен глюкозен толеранс, което води до активирането на ядрения фактор (NF - ядрения фактор) - NF-кВ и значително влошава ендоневралния кръвен поток [36].

интензивна инсулинова терапия Тя може да се намали рискът от паричните потоци, но не са в състояние да предотврати напълно възникването му или да причинят сериозни регресия DPN. В EURODIAB IDDM усложнения проучване показва, че дори и при идеален контрол SD (гликохемоглобин HbA1c по-малко от 7%) все още DPN развива [37], вероятно поради явлението "хипергликемична (метаболитен) Memory" [11]. Постигане на целта гликемичен номера е първата и много важна стъпка при лечението на паричните потоци, но в същото време е необходимо да се проведат патогенетична лечение за коригиране на основните метаболитни и съдови заболявания, основната паричен поток. Колкото по-рано започнете патогенетичен лечение на DPN, толкова по-вероятно да забави загубата на нервни влакна на периферните нерви.

Основните патогенетични фармацевтични средства за лечение на метаболитен DPN са антиоксидантни агенти (Thiogamma) лекарства и витамини В (Milgamma, Milgamma kompozitum). Показано е, че за намаляване на оксидативния стрес при използване препарати тиоктова киселина (Thiogamma) води до намаляване на клиничните прояви и електрофизиологични DPN [3, 33].

витамини комплексни препарати (Milgamma, Milgamma kompozitum) не по-широко от антиоксиданти (Thiogamma) се използват за лечение на DPN. Съставът включва препарат Milgamma перфектно балансирана комбинация от 100 мг тиамин хлорид, 100 мг пиридоксин хидрохлорид и 1000 мкг цианокобаламин. Получаване Milgamma kompozitum съдържа бенфотиамин уникален липофилно вещество (100 мг) се смесва с 100 мг пиридоксин хидрохлорид.

Известно е, че тиамин е локализиран в мембраните на нервните клетки, има значително въздействие върху процеса на възстановяване на повредени нервни окончания и участва в осигуряването на енергийни процеси в нервните клетки, включително axoplasmatic ток. Пиридоксин поддържа синтеза на транспортни протеини в нервите и кобаламин ефект върху мембранни липиди и участва в биохимичните процеси, които осигуряват нормалната синтеза на миелин. Намаляването на нивото на тиамин в кръвни клетки от пациенти с диабет показват в няколко проучвания. Определяне на съдържанието на пиридоксин в кръвната плазма на пациенти с диабет, а в някои случаи разкрива си спад, но в други - не са показали значителен спад него [20, 21]. В контролирани клинични проучвания, няма значим ефект при лечение на пиридоксин DPN [22]. По отношение на съдържанието на витамин В12 в тъканите установено, че намаляване на нивото на витамин В12 в тъкани на плъхове с стрептозотоцин диабет и подобряване на електромиография (EMG) на периферната нервна функция след лечение метилкобаламин [8]. В проучването, Tanaka Н. и др. е намерено съдържание кобаламин до намаляване на нервите в диабетни пациенти [31]. Състави комплексни витамини (Milgamma, Milgamma kompozitum) способни да подобрят структурната и функционалното състояние на периферните нерви при диабет и диабетна полиневропатия като резултат от заместване възможно дефицит на тези витамини, както и от активно влияние върху състоянието на нервните влакна.

Важно условие за витамини приложение В (Milgamma, Milgamma kompozitum) за лечение DPN е да се потвърди тяхната патогенен ефект върху метаболитни нарушения в клетъчни структури в хипергликемия. Първите сериозни научна обосновка действия на патогенетични механизми на паричен поток, получен от витамин В1. В 1996 година тя показва, че тиамин е в състояние да инхибира образуването на AGEs в експериментални животни и хора [10]. През 2001 г. се открива тиамин ефект върху формирането на AGEs в периферните нерви на плъхове с стрептозотоцин диабет [28]. Хипотезата за коригиране тиамин хипергликемични разстройства, дължащи се на активирането на ензима транскетолаза потвърдено в Hammes H. P. и сътр., Публикуван през 2003 г. [16]. В пилотно проучване, една голяма група от немски и американски учени са потвърдили тиамин транскетолаза способността да активира, за да се намали съдържанието на междинния продукт от метаболизма на глюкозата, превръщането им в пентоза-eritrozny шунт и да се предотврати увреждане на ретината съдова. Изследването е получил никакви доказателства, че тиамин намалява производството на вътреклетъчния супероксид. Така основният ефект на тиамин е свързано с активиране на ензима транскетолаза, а не с антиоксидантно действие. Въпреки факта, че няма значително понижаване в диабет транскетолаза активност в сравнение с нормата, тиамин задача доведе до активиране на ензима от 2.5 пъти. Най-важното при прилагането на тиамин е да се намали активността на основните метаболитни процеси, образувайки патологични промени на клетъчни структури и съдовата стена - образуването на AGEs, увеличаване на активността на протеин киназа С и активиране на NFkB транскрипция. В резултат на тиамин, докато намаляване метаболитни нарушения, наблюдавани в изследването потвърждава морфологично предотврати структурни изменения на ретината. Въпреки че не е пряко антиоксидант, тиамин все пак успя да намали оксидативен стрес. Намалените нива на тъкан възрасти, които са сред най-големите източници на свободни радикали, намалява тежестта на оксидативен стрес. Назначаване на тиамин намалява липидната пероксидация, тежестта на оксидативен стрес, съдържанието на продуктите от неензимно гликиране и ендотелна дисфункция [27]. В експерименталната работа при плъхове с стрептозотоцин диабет демонстрира способността да се намали тиамин хипоперфузия и подобряване на тъканите с кислород, възстановяване ендотел-зависима вазодилатация и инхибират апоптоза [14]. Показано е, че тиамин намалява постпрандиалната хипергликемия, които могат да бъдат свързани с неговата способност да поддържа кръв на пациентите диабет физиологичното съдържанието на адипонектин засяга чувствителността на тъканите към инсулин [26].

Експериментални изследвания показаха, че активирането на транскетолаза води не само до намаляване на оксидативния стрес, но също и до намаляване на активността на пътя полиол на глюкозния метаболизъм, което предполага голям мащаб действие на тиамин метаболитни нарушения в клетъчни структури [7].

Основната идея, която се прилага при лечението на DPN е използването на витамини в големи дози, надвишаващи физиологичните нужди на тялото, и това се отнася и за двете инжекционни и таблетни дозирани форми. Започната лечение с DPN парентерално приложение в курс от 10 инжекции Milgamma форма (1 флакон съдържа 100 мг тиамин хидрохлорид, 100 мг пиридоксин хидрохлорид и 1000 мкг цианокобаламин) за бързо постигане на ефект и облекчаване на болката. Препаратът има комбинирана Milgamma патогенетични ефекти, дължащи се на неспецифично тиамин и допълнителни положителни ефекти (пиридоксин, цианокобаламин) на функционалното състояние на периферния нерв. В едно неотдавнашно проучване (Данилов AB, 2007- Левин OS, 2008) отбелязва, облекчаване на болката от втория ден на терапия milgamma инжекция. Наличието на лекарство Milgamma локален анестетик лидокаин на и малко количество ампулите (2 мл) инжекции почти безболезнено, което е още един аргумент в полза на тази комбинация препарат.

За да се удължи терапевтичния ефект и профилактично лечение на проценти DPN се използват за перорална терапия. Всяко драже препарат Milgamma kompozitum съдържа 100 мг бенфотиамин уникален липофилно вещество и 100 мг пиридоксин. Дозировка форма на лекарството - таблетките с покритие - състав осигурява стабилност и липса на взаимодействие между компонентите. Препоръчителна разбира се да приемате 3 таблетки дневно в продължение на 2-3 месеца. Benfotiamine орално има почти 100% бионаличност, устойчивост към чревните тиаминаза и дълъг полуживот, което позволява да се постигне удължаване на терапевтичен ефект.

Allitiaminov първата група (към които бенфотиаминът) се синтезира в Япония с цел предотвратяване на пандемия бери-бери заболяване. Benfotiamine (S-О-монофосфат benzoiltiamin) сред всички allitiaminov има най-голяма бионаличност и ниска токсичност [15]. Експериментът показва, че има различни видове специфичност проникване allitiaminov в клетъчната структура на организма: например, в мозъка клетки добре проникват и fursultiamin сулбутиамин, бенфотиамин и по-добро проникване в периферните тъкани, включително периферни нерви [32]. Сравнителна бионаличност проучвания бенфотиамин и водоразтворим тиамин показа, че бенфотиамин осигурява най-голяма концентрация на веществото в плазмата, червени кръвни клетки, гръбначно-мозъчната течност, черния дроб, периферните нерви и вече съхраняват в организма [9, 25]. Освен това, беше установено, че бенфотиамин транскетолаза увеличава ензимна активност от 400%. Физиологично активен метаболит бенфотиамин е tiamindifosfata която се образува вътре в клетката след няколко трансформации изходно съединение. Benfotiamine възможност да проникне в клетката е много по-висока от тази на водоразтворим тиамин, който определя по-високи вътреклетъчни нива на тиамин дифосфат при получаване бенфотиамин. Това е обяснението защо приемът на бенфотиамин може да предотврати развитието на късните усложнения диабет, например нефропатия и ендотелна дисфункция [6, 23].

Клинично приложение на бенфотиамин при лечението на паричния поток продължава да бъде широко изследван. Основата е поставен през 1989 г., когато за първи път провежда двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на ефикасността на бенфотиамин в комбинация с В6 и В12 витамини с DPN при пациенти с диабет 20 [19]. Терапия за 3 седмици, води до статистически значимо в сравнение с плацебо за намаляване на болка, парестезии, и подобряване на чувствителността на вибрации. В друго контролирано проучване при 40 пациенти с диабет DPN наблюдава значително намаление в сравнение с плацебо положителни невропатични симптоми (болка, парене, изтръпване, парестезия) при 3-седмично лечение бенфотиамин [17].

Ефектът от по-дълъг бенфотиаминът заявление проучен в едно рандомизирано, плацебо-контролирано двойно-сляпо проучване. 24 пациенти в рамките на 14 дни в болницата, и след това още 10 седмици амбулаторно прилага препарат, съдържащи бенфотиамин [29]. Отбелязано е, че при пациенти, лекувани с бенфотиамин, значително увеличава скоростта на разпространение на възбуждане на перонеална нерв (р = 0.006), и този ефект се поддържа по време на изследване след 9 месеца. Ефикасността комбинация бенфотиамин (100 мг) и пиридоксин (100 мг) се изследва в 14 пациенти с диабет DPN получаване на лекарството Milgamma kompozitum една таблетка 3 пъти дневно в продължение на 6 седмици [2]. След курс на лечение значително намалява тежестта на всички тествани положителни невропатични симптоми (болка, скованост, парестезия, студенина), както и подобрена чувствителност вибрации. Авторите подчертават подобряване вегетативната инервация, проявяват значително намаляване тахикардия, повишена сърдечния ритъм променливост на изследването R-R-интервалите в покой и ортостатична Valsalovoy проби намаляват латентност и амплитуда, причинени от увеличаване на кожната съчувствие. В клинично най-значимите е намалението в размер lipotimicheskih (близо до синкоп) се посочва, по време на бенфотиаминът на лечение. Значително подобрение на функцията на соматични и автономните нерви споменати, тъй като третата седмица от лечението.

Ефективността на проучване на различни дози бенфотиамин и други витамини, при DPN болка установено, че намаляване на болката, намаляване на прага на болката и подобряване вибрации чувствителност настъпва след 3 седмици от лечението (р < 0,01) и наиболее эффективна доза 320 мг бенфотиамина, которая достигается при приеме 3 драже Мильгаммы композитум в сутки [34].

В плацебо-контролирано проучване Маркина OA ефективност на различните форми на витамин В 70 е изследван при пациенти с диабет с CF [1, 5]. В рамките на 6 седмици, една група (40 пациенти), получена Milgamma kompozitum лекарство, втората група (15 пациенти) - водоразтворими витамини В1 и В6 (100 мг всяка) / m и третата група (15 пациенти) - плацебо. Всички пациенти имат намаление в интензитета на положителните невропатични симптоми (стрелба болка, парене, изтръпване, парестезия), се оценяват по скала от TSS (Общо Симптом Резултати) [4]. Анализът на динамиката на сумата от точки на TSS скалата показа, че значително намалява значително при пациенти, лекувани с Milgamma kompozitum, в сравнение с плацебо групата. Отрицателните невропатични симптоми (намаляване на чувствителността на всички условия, коляното и ахилесови рефлексите на краката), се оценяват на NISLL мащаб (невропатия Обезценка рейтинг), не се променя след 6 седмици в групата с плацебо и значително намалява в групата на пациенти, приемащи наркотици Milgamma kompozitum на в сравнение с групата даден водоразтворими витамини от група В. по EMG, само в групата, третирана Milgamma kompozitum на, показа значително подобрение соматичните нерви функции: мотор (перонеална) и чувства Tel'nykh (сурален). И само в тази група показва значително подобряване на функциите на вегетативната нервна система, според изследването на вариабилност на сърдечната честота. Важно предимство на това изследване е да се сравни клиничните и електрофизиологични данни от концентрация на тиамин в кръвната плазма и хемолизат. На фона на парентерално приложение, бързо нарастване се наблюдава концентрация тиамин в плазмата и хемолизат, но от 14-ия ден на лечението при пациенти, получаващи концентрация тиамин в плазмата Milgamma kompozitum значително (р < 0,01) превышала таковую в группе больных, получавших водорастворимый тиамин внутримышечно, и оставалась на этом уровне до конца лечения. В гемолизате уровень тиамина при приеме драже Мильгаммы композитум был в 1,5 раза выше, чем при его внутримышечном введении, на 3-й неделе (p < 0,05) и в 2 раза выше на 6-й неделе лечения (p < 0,002).

BEDIP проучването (бенфотиамин при лечението на диабетна полиневропатия) 20 пациенти с диабет DPN бенфотиамин получени 400 мг и 20 пациенти са получавали плацебо в рамките на 3 седмици. Като се бенфотиамин значително намалява клиничните прояви полиневропатия, особено болка, но не значително подобрение вибрации усещане, което вероятно се дължи на недостатъчно дългосрочно приложение на лекарството [18].

През 2008 г. той публикува резултатите от двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване III фаза BENDIP (Benfotiamine в Диабетна полиневропатия), в който една група от пациенти с муковисцидоза е получила 300 мг бенфотиаминът един ден (55 пациенти), а другата - 600 мг бенфотиаминът (57 пациенти) и трета група получава само плацебо (53 пациенти) [35]. Разликите между групите в демографските характеристики и тежестта на невропатични нарушения не е бил. първичен оценката за ефикасност е проведено по скала от НСС (невропатия Симптом Резултати - Резултати невропатия симптоми). Най-значителни симптоми намаляване полиневропатия на 6 седмици, в сравнение с фоновите нива, наблюдавани при пациенти, лекувани с 600 мг бенфотиамин и между тази група и групата с плацебо, показват значителна разлика (р < 0,033). В отношении вторичного показателя эффективности, шкалы TSS, наилучший эффект получен в отношении «стреляющей» боли.

С перспектива на профилактично третиране показва дълго приемане бенфотиамин 300 мг дневно в продължение на 6-12 месеца. Майкъл Браунли, който сам страда диабет тип 1 диабет, Той пише, че е необходимо при тази доза бенфотиаминът почти постоянно. Интересно е, от гледна точка на избор бенфотиамин проучване дневна доза в които една голяма група от пациенти с диабет тип 1 и тип 2 (1154 пациенти) са получили различни дози бенфотиамин. Ефикасността бенфотиамин доза от 300 мг / ден е по-висока, отколкото при използване на доза от 150 мг / ден [24]. Benfotiamine практическа липса на странични ефекти позволява постоянно да се поддържа непрекъснато дейността на транскетолазата ензим.

Поради факта, че бенфотиамин не притежават силен антиоксидантен ефект, като един от основните механизми на оксидативен стрес DPN нарушава използване път geksozaminovy глюкоза, за лечение на DPN възможно едновременното използване на един от бенфотиаминът и антиоксиданти. Това положение трябва сериозен клиничен преглед, но експериментално потвърждава висока ефективност едновременното приложение на алфа липоева киселина и бенфотиамин [38]. ефикасност Клиничните проучвания при лечението на паричните потоци ни позволява да разгледаме въпроса за перспективите за по-нататъшно проучване на възможностите за използването му при пациенти с диабет. Текущи експериментални и клинични проучвания са фокусирани главно върху проучването на ефективността на бенфотиамин в напреднала усложнения на диабет, като ретинопатия и нефропатия. Въпреки това, има спешна нужда от по-нататъшно проучване на ефективността на бенфотиамин DPN при използване на различни дози от лекарството.