Нови възможности за лечение на диабетни усложнения

Усложнения на диабета (DM) резултат от директното действие на хипергликемия (невропатия, ретинопатия, нефропатия, микроангиопатия), образуването им зависи от продължителността на периода. броят на пациентите се увеличава бързо през последните десетилетия диабет ( "Епидемия от диабет") е "подмладяване" на диабет тип 2, продължителността на живота на пациентите, при условия на хипергликемия увеличава. В този контекст, въпреки всички диабетология на аванси, свързани с контрола на гладно нива на постпрандиалната гликемия и гликохемоглобин, усложненията от диабета са един от основните проблеми за практикуващите.

Според Световната здравна организация, в света всяка година 3,2 милиона смъртни случаи, свързани с усложнения диабет. Дълго време имаше гледна точка на необходимостта от постигане на целеви брой на глюкозата в кръвта се наблюдава пациента за профилактика и лечение на късните усложнения на диабета. Няколко проучвания, основани на големи проби от пациенти с дългогодишен диабет, поставиха под съмнение лоялността на такова изявление. Във всеки случай, намалява до стойности от 6.4-6.9% НЬА1с не влияе на риска от инфаркт на миокарда или инсулт [7,8,25]. Многогодишни пациенти водене диабет в състояние, близко до еугликемия намалява риска от усложнения от диабет, може би защото на действията на "хипергликемична" механизъм на паметта [34]. Добър контрол на диабета е приоритет при лечението на пациенти с болестта, но е ясно, че допълнително лечение, което ще попречи на развитието на усложнения от диабет, и намаляване на външния им вид.

През 2001 г. американски учен Майкъл Brownlee в статия, публикувана в списание Nature, обобщени на експериментални и клинични данни за молекулно и биохимичен основата на патогенезата на диабетната полиневропатия (DPN) [21]. Той идентифицирани специфични механизми на нарушения глюкозен метаболизъм, произтичащи преди всичко се дължи на свободни радикали супероксид ефект на митохондриални структури, които да доведат до увреждане на нервни влакна и съдове микроциркулацията система. През 2003 г. екип от германски и американски учени публикува резултатите от експериментални проучвания, разработване теорията на М. Браунли, който взе окончателно стройна форма. Показано е, че допълнителен ефект на метаболитни нарушения, докато DPN чрез транскетолаза активиране ензим чрез тиамин [32]. През 2005 г., М. Brownlee обобщени резултатите от експериментални и клинични проучвания на патогенезата на късни усложнения на диабета в Bentingskoy лекции [22].

Предполага се, че при образуването на патологични процеси в ендотела, съдовата стена и нервните влакна с DPN водеща роля не причинени хипергликемия активиране полиол път на метаболизма на глюкозата, и използване на блокада geksozoaminovogo път глюкоза с натрупването на междинни продукти на метаболизма, особено глюкоза-6-фосфат и глицералдехид-3-фосфат. Увеличаването на концентрацията на междинни продукти на метаболизма предизвиква активиране на протеин киназа С, и голямо количество AGEs (Advanced Glicated крайни продукти или крайни гликация продукта), което води до нарушаване на ендотелни реакции структури и функции на нервни клетки, например axoplasmatic ток. Причината за блокиране на метаболизма на глюкозата е активирането на специализиран полимераза (PARP), който възниква в отговор на разрушаването на митохондриална ДНК на един от най-активните свободните радикали - супероксид. Това е оксидативен стрес, причина за което при пациенти с диабет е образуването на голям брой свободни радикали на фона на слабостта на своя антиоксидант система (намаляване на антиоксидантни ензими), е отговорен за нарушен глюкозен метаболизъм в цитоплазмата на клетките.

Тази теория се подкрепя от фактите, потвърждавайки зависимостта от времето на паричните потоци при пациенти с диабет от полиморфизма на някои гени. Намерено асоциация на DPN отношение на полиморфизъм на гени на митохондриите и ендотелни супероксид дисмутаза и PARP ген, който е съгласен и с идеята за водеща роля на образуване на митохондриална супероксид в края на усложнения от диабет [41,50]. Намаляване на метаболитни нарушения в клетките на различни органи на диабет може да бъде постигната чрез корекция на оксидативен стрес, като антиоксиданти или намаляване на съдържанието междинни използването на глюкозата чрез тиамин. Тиамин е само активатор ензим транскетолаза, който извежда междинно метаболизма на глюкозата чрез пентозофосфатния плъзгащи продукти [32].

През 1929, холандски лекар Н. Aikman (. Ch Ейкман) спечели Нобелова награда за откриване на причината за заболяването бери-бери, в който се разкрива тежка полиневропатия - липса на тиамин (витамин В1). Тиамин е широко използван за десетилетия за лечение на различни заболявания на периферната нервна система [3-5]. Основният недостатък прилага тиамин съединения е тяхната ниска орална бионаличност, поради разрушаване на водоразтворим тиамин тиаминаза черво. Абсорбция на високи дози водоразтворим тиамин осъществява чрез пасивна дифузия, така че не е доза-отговор ефект чрез включване на механизма за насищане. Водоразтворим доставка тиамин в цитоплазмата е недостатъчна поради слабото проникване през липидни слоеве на клетъчната мембрана. Тези недостатъци са лишени тиамин мастноразтворими съединения са в зависимост от дозата се абсорбира в червата, без да бъдат унищожени тиаминаза и лесно да проникне в цитоплазмата през клетъчната мембрана [19,29]. Като се има предвид, че лечението е ефективно само достатъчно големи дози тиамин, с висока концентрация в кръвта и достигане на цитоплазмата на клетки, тиамин мастно са безспорен предимства в сравнение с разтворими техните партньори [57].

мастноразтворими тиамин се отвори през 1954 година в Япония. Това се случва по време на загряването на прясно екстракт от чесън в алкална среда, допълнена с тиамин. От съдържа в чесън и Allicin възникнал термостабилна тиамин мастно витамин В1 производно. Създаден много различен мастноразтворими тиамин, цялата група от тях се нарича "allitiaminy". Laboratories Sankyo Company се синтезира мастноразтворими тиамин (бенфотиамин - S-benzoylthiamine-О-монофосфат), който след перорално приложение е най-голяма бионаличност в сравнение с други липид-разтворими тиамин производно имаше отлична безопасност и [28,30]. Benfotiamine-добре от други allitiaminov влизането на периферните нерви. Сравнителна бионаличност проучвания бенфотиамин и водоразтворим тиамин показа, че бенфотиамин осигурява най-голяма концентрация на веществото в плазмата, червени кръвни клетки, цереброспинална течност, черния дроб, периферните нерви и по-дълго време се съхраняват в организма [19,47].

Benfotiamine реализира ефектът поради различни механизми на действие върху образуването на патологични състояния, повишава активността на транскетолаза -. Ензим, който регулира въглехидратния метаболизъм, което нормализира съдържанието на междинните съединения с глюкозния метаболизъм чрез активиране на пентоза фосфат шунт [52] транскетолаза активност може значително да се увеличи, когато големи дози бенфотиамин. Това намалява активността на протеин киназа и производство на ендотелна азотен оксид синтаза и ендотелин-1 намалява ядрения транскрипционен фактор КБ (NFkB). Важен когато се прилага бенфотиамин е да се намали съдържанието на метилглиоксал в цитоплазмата на клетки, който реагира със свободни амино групи на протеините, което води до образуването на големи крайни продукти на гликирането (AGEs) [53]. AGEs са отговорни за образуването на клетъчна дисфункция, развитието на възпалителни процеси и съдова патология. Benfotiamine намалява промени, дължащи се на активирането на глюкоза използване полиол път, главно поради изчерпване на съдържанието на антиоксидант ензим редуциран глутатион и натрупването на сорбитол [17]. Benfotiamine значително подобрява състоянието на ендотелните клетки поради нормализиране на тяхната репликация и тяхната активност за намаляване на апоптоза [14,44,49], инхибира действието на фосфатази отговорни за смъртта на ендотелни клетки от хипергликемия [27]. Чрез активиране на транскетолаза в червените кръвни клетки и гломерулна апарат бенфотиамин предпазва бъбреците от увреждане поради високата кръвна глюкоза и предотвратява развитието на диабетна нефропатия [11,39]. Съдържанието на AGEs в бъбреците, ретината, седалищния нерв, и плазмата се увеличава 2-4 пъти, и могат да се нормализират с помощта бенфотиамин [35].

Тиамин недостатъчност се наблюдава при много пациенти с DPN. [54] малабсорбционен синдром води до намаляване на съдържанието на тиамин и плазмени клетки след операция на стомаха и червата, като по този начин развиващите полиневропатия [37]. Във всички случаи, когато плазмената съдържанието и цитоплазмата тиамин намалява, предписания, съдържащи бенфотиамин, намалява клиничните прояви полиневропатия, подобряване на пациентите.

Важно е да се отбележи ролята на друга Невротропни вещество - пиридоксин (В6) по време на "края на гликозилиране" в блокирането на образуването на крайни продукти на гликирането (на възраст). Пиридоксин участва в синтеза на ключови невротрансмитери - серотонин и норепинефрин, също в протеиновия метаболизъм. Комплекс прилагане на бенфотиамин и пиридоксин създава предпоставки за ефективно възстановяване на периферната нервна функция. Тъй като и двете вещества блокират ОПН, подготовка Milgamma kompozitum на (100 мг бенфотиамин и 100 мг пиридоксин) правилно може да се счита представителни невротропни блокери CPG.

Това е важно за лекарите, които използват в практиката си продукти, съдържащи бенфотиамин е липсата на данни за всеки от неговото взаимодействие с други лекарства. Освен това, в литературата няма индикация за възможността да се използва токсичния ефект на високи дози бенфотиамин (600 мг).

Benfotiamine използва за лечение на късните усложнения на диабета, който се основава на резултатите от експериментални проучвания и данните контролирани клинични проучвания. През 1996 г. беше показано, че високи дози бенфотиамин могат да инхибират образуването на AGEs в клетките в експериментални животни и хора [20]. В действие 2 001 гр. Бенфотиамин разкрива образуването на AGEs в периферните нерви на плъхове с стрептозотоцин диабет и е показано, че намалява бенфотиамин метилглиоксал [49]. Benfotiamine намалява хипоперфузия и подобрява тъканите с кислород, възстановява ендотел вазодилатация и инхибира апоптоза [15]. Разглеждането на пациенти с диабет тип 2 се установи, че бенфотиаминът приемане предотвратява развитието на ендотелна дисфункция в кръвоносните съдове и оксидативен стрес след поглъщане на пържени храни, съдържащи голямо количество възрасти. През 2003 г. в експеримента показан способността да активира бенфотиамин транскетолаза, да се намали съдържанието на междинните продукти на метаболизма на глюкозата, превръщането им в пентоза шунт-eritrozny [32]. Въпреки факта, че няма значително понижаване в диабет транскетолаза активност в сравнение с нормата, тиамин задача доведе до активиране на ензима от 2.5 пъти. В момента основният патогенетичен бенфотиаминът медикамента за лечение на късните усложнения на диабета.

Ефикасността Milgamma kompozitum DPN изследван при пациенти, лекувани с това от една таблетка 3 пъти / ден. в продължение на 6 седмици. След курс на лечение значително намалява тежестта на всички тествани положителни невропатични симптоми (болка, скованост, парестезия, студенина), подобрена чувствителност вибрации и автономната инервация (намаляване тахикардия, латентност, увеличаване на вариабилност на сърдечната честота, амплитудата причинени от симпатичен отговор на кожата). [2] Значително подобрение на функцията на соматични и вегетативни нерви започна с третата седмица. лечение на [1,6].

При проучване BEDIP (бенфотиамин при лечението на диабетна полиневропатия) в продължение на 3 седмици. 20 DM пациенти с DPN получени бенфотиамин 400 мг, 20 пациенти - плацебо. Като се бенфотиамин значително намалява клиничните прояви полиневропатия, преди всичко на болка [33]. Резултатите показват, че дори и кратко бенфотиаминът терапия може да подобри състоянието на пациенти с DPN.

В двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване BENDIP (BENnfotiamine при диабетна полиневропатия) първата група (55 пациенти) с DPN получи 300 мг бенфотиамин на ден, вторият (57 пациенти) - 600 мг бенфотиамин, 3-I (53 пациенти) - плацебо [48]. Положителни невропатични симптоми (намален брой на оплаквания от болка, парене, изтръпване, изтръпване и игли "мравучкане"), наблюдавана при използване на дози от 300 и 600 мг бенфотиамин. Значително намаляване на неврологични симптоми на полиневропатия (мускулната сила, рефлекси, чувствителност) в 6-та седмица. в сравнение с фоново ниво се наблюдава при 1-ви и 2-ри групи, съществено различни от плацебо групата, но ефективността на 600 мг доза е по-висока (р<0,033). Интересно с точки зрения выбора суточной дозы лекарственного препарата исследование, в котором большая группа больных СД 1-го и 2-го типа (1154 пациента) получала различные дозы бенфотиамина. Эффективность дозы данного препарата 300 мг/сут. оказалась достоверно выше, чем 150 мг/сут. по влиянию на неврологический дефицит.

Някои забележителност на възможността за използване на бенфотиамин профилактично за предотвратяване на развитието на късни усложнения на диабета дава пилотно проучване на девет пациенти с диабет тип-1, не някакви дългосрочни усложнения на заболяването, че рамките на 28 дни се получават едновременно бенфотиамин (300 мг, 2 пъти / ден .) и &алфа - липоева киселина. (600 мг, 2 пъти / ден) [26]. Лечението е увеличение в активността на ензима транскетолаза 2-3 пъти, което е довело до намаляване на поддържането на вътреклетъчни възрасти и намаляване geksozoaminovogo начин използването на глюкозата. Освен това, изследването се подчертава целесъобразността на едновременно прилагане на лекарства при пациенти с диабет &алфа - липоева киселина и бенфотиамин, всеки от които действа върху различни механизми на нарушен метаболизъм в DPN.

Когато развитието на диабет заболяване в системата на микроциркулацията е да се определи причината за ретинопатия и загуба на зрението, дори слепота. Диабетна ретинопатия е свързано с повишено съдържание на AGE в ретината и активиране на протеин киназа С като индикатори за образуване на оксидативен стрес. В резултат на това, пациентите с диабет слепота се появява 25 пъти по-често, отколкото в общата популация. В експериментална работа Е. Белтраме и сътр. [12,13] показват, че ретината промени клетъчните са резултат на гликация на протеини и извънклетъчни отлагания могат да бъдат намалени чрез използване на бенфотиамин. Установено е, че използването му намалява тежестта на апоптоза в клетки на ретината и намалява тяхното съдържание в AGEs [14,38]. Експериментът показва, че Бенфотиаминът блокове основните механизми на клетъчна патология в хипергликемия и предотвратява развитието на ретинопатия [32]. Benfotiamine в състояние да намалят тежестта на ретинални клетки процес апоптоза, което се подсилва с хипергликемия и да се предотврати неговото развитие [14,16]. Резултатите от тези изследвания показват, че бенфотиамин и пиридоксин (Milgamma kompozitum) може да се използва за предотвратяване или забавяне прогресирането на разстройства на отваряне и микроциркулаторни в ретината на пациенти с диабет.

Ниско съдържание на плазма тиамин при пациенти с диабет води до намалена активност и активност на транскетолаза пентозофосфатния път на глюкоза използване метаболизъм междинни продукти, която е в основата на развитието на клетъчна патология при диабет. Намаляване плазма съдържание тиамин намерени в експериментални изследвания при плъхове с стрептозотоцин диабет и в клинични проучвания (Essex Проучване UK) при пациенти с тип 1 и тип 2, което е свързано с високо бъбречно изчистване на тиамин [10,11]. Смята се, че при условията на хипергликемия гликолиза активиране geksozaminovogo път води до нарушаване на функцията на конвейери осигуряване на обратното захващане на тиамин в проксималните бъбречните тубули. [27] Проучвания, проведени при пациенти с диабет тип 1, показват намаляване на плазмените нива на тиамин в 86% от пациентите (п<0,001) по сравнению со здоровыми людьми, причем выделение тиамина с мочой было достоверно больше (p<0,004) у пациентов с микроальбуминурией по сравнению с пациентами, ее не имевшими [11]. Авторами сделан вывод о том, что нарушение поддержания уровня тиамина почками может быть фактором риска раннего развития патологии почек при СД. Возможность лечения нарушений выделения тиамина почками с помощью приема бенфотиамина (Мильгамма композитум) имеет отчетливые перспективы.

Тиамин дефицит, както се доказва чрез измерване на нивото на концентрация на транскетолаза в червените кръвни клетки, се среща при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Именно в тази група от пациенти с развитие полиневропатия [37]. Доказано е, че приложението на пациенти Бенфотиаминът дори краен стадий на бъбречна недостатъчност води до повишени концентрации на тиамин дифосфат и транскетолаза активност в червените кръвни клетки. В проучването 40 пациенти с диабет тип 2 показват, че бенфотиамин при получаване на доза от 300 мг / ден. в продължение на 12 седмици. значително намалява леко повишена протеин екскреция в урината [14]. Холандски лекари в ЕВМ изследвали влиянието на бенфотиамин получаване на доза от 300 мг 3 пъти / ден. до тежка бъбречна дисфункция при пациенти с диабет тип 2 и не се експресира подобряване на пикочните протеини [16]. Възможно е в напреднал стадий на диабетна нефропатия, използването на бенфотиамин може да подобри функцията на гломерулна апарата.

От гледна точка на лекарството Milgamma kompozitum интересни резултати на експерименталните изследвания, в които мишки се инжектират с високи дози DM бенфотиамин и показват намаляване на оксидативния стрес в миокарда на лявата камера и подобрени контрактилитета на миокарда [24,56]. В друго проучване, диабетна кардиомиопатия, предизвикана високо хипергликемия потвърди, че бенфотиамин намалява диастолна дисфункция, намалява апоптозата на кардиомиоцити предотвратява сърдечни болестни процеси и дилатация на левия вентрикул [16]. Тези данни се отварят нови перспективи за използването на бенфотиамин при лечението на пациенти с диабет.

Използване на препарат Milgamma kompozitum съдържащ високо бенфотиамин терапевтична доза и пиридоксин обосновано ефект на лекарството върху патогенетични механизми на късни усложнения при диабет. Многобройни проучвания в рамките на данни въз основа на лекарство показват клинична ефикасност на лекарството Milgamma Compositum в DPN, ретинопатия и нефропатия.

литература

1. Vertkin AL, Городецки VV Предимства benfotiaminsoderzhaschih лекарства за лечение на диабетна полиневропатия // Farmateka. Брой 2005 10 стр 1-6.

2. Sadekov RA, Danilov AB, Vein AM Лечение на диабетна полиневропатия Milgamma 100 // вестник по неврология и психиатрия. Номер 1998. 9. S. 30-32.

3. Strokov IA, линии KI, Albekov JS Benfotiamine в клиничната практика // лекуващия лекар. Номер 2009 г. 11. стр 56-61.

4. Оборудване IA Akhmedzhanova LT, OA Solokha Използването на високи дози витамини в неврологията // Трудната пациента. Номер 2009 10 стр 17-22.

5. Strokov IA, линии KI, Albekov JS Тиамин и бенфотиамин при лечение на късни усложнения на диабет // Doktor.Ru. Номер 2009 г. 6. Част 2. стр 14-18.

6. Markin ОА Значение на дозираната форма и начина на приложение на витамини за ефективно лечение на диабетна полиневропатия // клинична фармакология и терапия. Брой 2003 г. 2. S. 6-9.

7. ACCORD. Ефект на интензивно понижаване на глюкозата в диабет тип 2 // N Engl J Med. 2008.Vol. 358. стр 2545-2559.

8. предварително. Интензивно контрол на кръвната глюкоза и vasculareoutcomesin пациенти с диабет тип 2 // N. Engl. J. Med. 2008.Vol. 358. стр 2560-2572.

9. Alkhalaf A., Klooster A., ​​ван Oeveren W. и др. Двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване за лечение бенфотиамин при пациенти с диабетна нефропатия // Diabetes Care. 2010. Vol. 33 (7). R. 1598-1601.

10. Antonysunil A., Perkins В., Krolewski А. и сътр. Тиамин статус и риск от началото на спад на бъбречната функция в тип 1 пациенти с диабет // Diabetologia. 2008 Vol. 51. П. 98.

11. Babaei-Jadid R., Karachalias Н., AhmedmN. и др. Предотвратяване на начална диабетна нефропатия с висока доза тиамин и бенфотиамин // диабет. 2003 Vol. 52. стр 2110-2120.

12. Beltramo Е., Pomero F., Allione А. и сътр. Pericyte адхезия е нарушена на извънклетъчна матрица произвежда от ендотелните клетки във високи концентрации хексозни // Diabetologia. 2002 Vol. 45. P. 416-419.

13. Beltramo Е., Buttiglieri S., Pomero Е. и сътр. Изследване на cappollary pericyte жизнеспособност на извънклетъчната матрица произвежда от ендотелните клетки с висока глюкоза // Diabetologia. 2003 Vol. 46. ​​P. 409-415.

14. Beltramo Е., Berrone Е., Buttiglieri S. и др. Тиамин и бенфотиамин предотвратяват повишена апоптоза в ендотелни клетки и перицити култивират в високо съдържание на глюкоза // Diabetes Metab. Res. Rev. 2004 Vol. 20. P. 330-336.

15. Beltramo Е., Berrone Е., Tarallo S. и др. Тиамин и бенфотиамин нормализиране на апоптоза на човешки ретинални перицити на високо съдържание на глюкоза извънклетъчната матрица // Diabetologia. 2008 Vol. 51. доп. R. 1. 97 (Abstr).

16. Beltramo Е., Nizheradze К., Berrone Е. и сътр. Тиамин и бенфотиамин предотвратяват appoptosis предизвикана от високо съдържание на глюкоза инсталация извънклетъчна матрица в перицити човешки ретината // Диабет Met Res. Rev. 2009. Vol. 25 (7). P. 647-658.

17. Berrone Е., Beltramo Е., Solimine С и сътр. Регламент на вътреклетъчния глюкоза и полиол път от тиамин и бенфотиамин в съдови клетки, култивирани в високо съдържание на глюкоза // J. Biol. Chem. 2006 Vol. 281. стр 9307-9313.

18. Bitsch R. бионаличност оценка на липофилната бенфотиаминът в сравнение с водоразтворим дериват на тиамин // Ann. Nutr. Metab. 1991 Vol. 35. P. 292-296.

19. Бут А.А., Khalifah R.G., Hudson B.G. Тиамин пирофосфат и пиридоксамин инхибира образуването на антигенни разширени гликация крайни продукти: сравнение witn аминогуанидин // Biochem Biophys Res Comm. 1996. Vol. 220. стр 113-119.

20. Brownlee М. биохимия и молекулярна клетъчна биология на диабетни усложнения // природата. 2001. Vol. 414. стр 813-820.

21. Brownlee М. патологията на диабетни усложнения. А обединяваща механизъм // диабет. 2005 Vol. 54. стр 1615-1625.

22. Ceylan-Isik A.F., Wu S, Li Р. и др. Висока доза бенфотиамин спасява кардиомиоцитна контрактилна дисфункция при стрептозотоцин-индуциран диабет // J.Appl Phisiol. 2006 Vol. 100. стр 150-156.

23. Duckworth W., Abraira С, Moritz Т. и сътр. Глюкоза контрол и съдови усложнения при ветерани с диабет тип 2 // N. Engl. J. Med. 2009.Vol. 360. стр 129-139.

24. Du X., Еделщайн D., Brownlee М. Перорално бенфотиамин плюс алфа-липоева киселина нормализира усложнения причиняващи пътища в диабет тип 1 // Diabetilogia. 2008 Vol. 51. стр 1930-1932.

25. Du Y., Kowluri A., Kem T.S. РР2А допринася за ендотелните смърт при високо съдържание на глюкоза: инхибиране от бенфотиамин // Am J PhysiolRegul Integr Comp Physiol. 2010. Vol. 299 (6). R. 1610-1617.

26. Fujiwara М. Allithiamine и неговите свойства // J. Nutr. Sci Vitaminol (Токио). 1967. Vol. 22. П. 57-62.

27. Gadau S., Emanueli С, Van Linthous S. и др. Benfotiamine ускорява заздравяването на исхемични диабетични крайници в мишки чрез протеин киназа B / Akt-медиирано потенциране на ангиогенезата и ingibition на апоптоза // Diabetologia. 2006 Vol. 49. P. 405-420.

28. Greb A., Bitsch R. Comporative бионаличност на различни тиамин производни след перорално приложение // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998 Vol. 36. P. 216-221.

29. Hammes Н.Р., Du X., Еделщайн D. и др. // Бенфотиаминът блокове три основни пътища на хипергликемична увреждане и предотвратява expirimental диабетна ретинопатия // Nature Med. 2003 Vol. 9. P. 1-6.

30. Haupt Е., Ledermann Н., Kopcke W. Benfotiamine при лечението на диабетна полиневропатия - три седмици рандомизирано, контролирано пилотно проучване (BEDIP изследване) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005 Vol. 43. П. 71-77.

31. Холман R.R., Paul S. К., Ветил M.F. и др. 10-годишно проследяване на интензивен контрол на глюкозата в диабет тип 2 // N. Engl. J. Med. 2008.Vol. 359. стр 1577-1589.

32. Karachalias Н., Babaei-Jadidi R., Rabbani Н. и др. Повишено увреждане протеин в бъбречните гломерули, ретината, нерв, плазма и урина и превенция от тиамин и бенфотиамин терапия в модел на диабет // Diabetologia плъх. 2010. Vol. 53 (7). R. 1506-1516.

33. Katare R.G., Caporali A., Oikawa А. и сътр. Витамин В1 аналогов бенфотиамин предотвратява предизвикано от диабет диастолна дисфункция и сърдечна недостатъчност чрез Akt / Пим-1-медииран път оцеляване // Circ. Сърце Fail. 2010. Vol. 3 (2). P. 294-305.

34. Koike Н., Misu К., Hattori Н. и др. Postgastrectomy полиневропатия с дефицит на тиамин // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 2001. Vol. 71. P. 357-362.

35. La Selva М., Beltramo Е., Pagnozzi Е. и сътр. Тиамин коригира забавено репликация и намалява продукцията на лактат и напреднала гликация endproducts в говеда ретината и пъпна вена ендотелни клетки, култивирани при условия с висока глюкоза // Diabetologia. 1996. Vol. 39. стр 1263-1268.

36. Ларкин J.R., Thornalley P.J. Високо съдържание на глюкоза причинява намаляване на експресията на тиамин транспортери в човешки проксималната тръба епителни клетки ин витро // Diabetologia. 2008 Vol. 51. П. 97.

37. Leibson C.L., Rocca W.A., Hanson Л.К. и др. Риск от деменция при хората с диабет: кохортно проучване на популационно ниво // Am. J. Epidemiol. 1997 Vol. 145. стр 301-308.

38. Никитин ФРГ, Chudakova D.A., Strokov между другото и др. Leu54Phe и Val762Ala полиморфизми в поли (АОР-рибоза) полимераза-1 гена са свързани с диабетна полиневропатия на Руски тип 1 диабет пациенти // Диабет Res. Clin. Pract. 2008 Vol. 79 (3). P. 446-452.

39. Pomero F., Molinar Мин A., La Selva М. и др. Benfotiamine е подобен на тиамин в коригиране на ендотелни клетъчни дефекти, предизвикани от високо съдържание на глюкоза // Acta Diabetol. 2001. Vol. 38. P. 135-138.

40. Rabbani Н., Alam S.S., Риаз S. и др. Висока доза тиамин терапия за пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано пилотно проучване // Diabetologia. 2009. Vol. 52. P. 208-212.

41. Schmidt J. Wirksamkeit фон benfotiamin бай diabetischer neuropathie - Breite anwendungsbeobachtung unterstreicht praxisbenefit // Der KaSSENARZT, Хелт. 2002 Vol. 14/15. P. 40-43.

42. Schreeb К.Н., Freudenthaler S., Vormfelde S.V. и др. Сравнителна бионаличност на две витамин В1 препарати: бенфотиамин и тиамин мононитрат // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997 Vol. 52. P. 773-788.

43. Stracke Н., Гаус W., Achenbach U. и сътр. Benfotiamine при диабетна полиневропатия (BENDIP): резултати от рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване // Exp. Clin. Endocrinil. Диабет. 2008 Vol. 116. стр 1-6.

44. Stracke Н., Hammes Н.Р., Werkmann К. и др. Ефикасността на бенфотиамин срещу тиамин на функционални и продукти на гликирането на периферните нерви в диабетични плъхове // Exp. Clin. Диабет. 2001. Vol. 109. стр 330-336.

45. Strokov между другото, Бурса T.R., Drepa O.I. и др. Предразполагащи генетични фактори за диабетна полиневропатия при пациенти с диабет тип I: изследване на населението на базата на случай-контрола // Acta Diabetol. 2003 Vol. 40. Suppl. 2. P. 375-379.

46. ​​Thornalley P.J. 1. Структура Glioxalase, функция, и критична роля в защитата на ензимната срещу гликация // Biochem. Soc. Транс. 2003 Vol. 31. стр 1343-1348.

47. Thornalley P.J. Потенциалната роля на тиамин (витамин В1) в диабетни усложнения // Curr. Диабет Rev. 2005 Vol. 1. P. 287-298.

48. Thornalley P.J., Джахан I., Ng R. потискане на натрупването на triosephosphates и повишено образуване на метилглиоксал в човешки червени кръвни клетки по време на хипергликемия чрез тиамин ин витро // J.Biochem. 2001. Vol. 129. стр 543-549.

49. Thornalley P.J., Babaei-Jadidi R., Al Ali Н. и др. Висока честота на концентрация ниско плазмено тиамин при диабет, свързани с маркер на съдово заболяване // Diabetologia. 2007 Vol. 50. стр 2164-2170.

50. У S., J. Ren Benfotiamine облекчава диабет индуцирана мозъчна окислително увреждане независимо от напреднала гликация краен продукт, тъканен фактор и TNF-алфа // Neurosci Lett. 2006 Vol. 394. стр 158-162.

51. Ziems М., Netzel М., Bitsch I. модел за биокинетичен му параметри и метаболизма на S-benzoylthiamine-О-монофосфат // BioFactors. 2000. Vol. 11. P. 109-110.