Лечението на диабет тип 2 на настоящия етап

професор MI Balabolkin, EM Klebanov, VM Kreminskaya

Ендокринология Research Center, Москва

Понастоящем не се съмнява, че тежка и продължителна компенсация на въглехидратния метаболизъм намалява честотата на усложнения диабет (SD). Това е ясно демонстрирано в изследвания DCCT (1993) и UKPDS (1998). Поддържането на кръвната глюкоза в близост до нормални контроли, по време на периода на наблюдение (около 10 години) се оставя да се извършва пациенти Диабет тип 1 първична профилактика ретинопатия до 76%, вторична профилактика ретинопатия - 54%, превенция невропатия - от 60%, за да се постигне изчезването на микроалбуминурия - 39% и албуминурия - с 54%. Същите ефекти могат да се постигнат, когато Диабет тип 2, тъй като механизмите на развитие на усложнения, по една, а вероятно и същи. По този начин, беше установено, че интензивното хипогликемична терапия Това намалява риска от инфаркт на миокарда с 16%. Поради това, както и преди, основната цел на лечението SD е да се постигне компенсация му за дълго време, че е много трудно Това се дължи на факта, че лечението SD общи преотстъпени, тъй като не нарушения на въглехидратния метаболизъм, откриваеми само с помощта на различни тестове натоварване (тест хранене, глюкоза и т.н.), но само когато маркирани клинични признаци диабет, което показва развитието на съдови и други промени в тъкани и органи. Ето защо, превенция на края на съдовата усложненията от диабета пряко зависи от ранното диагностициране на болестта и компенсацията на въглехидратния метаболизъм при пациенти диабет.

Целта на лечението T2DM Това е да се постигне компенсация диабет отдавна, т.е. наличието на тези показатели на глюкоза в кръвната плазма, които са почти идентични с тези, наблюдавани при здрави хора през деня. Въпреки това, качествени и количествени показатели компенсация на диабета през последните години многократно сме били ревизирани въз основа на проучвания, които установяват зависимостта на развитието на края на съдовата усложненията от диабета състоянието на въглехидратния метаболизъм. Динамиката на количествени показатели компенсация на диабета представени в таблица 1.

Основната роля в механизмите на патогенезата на съдови усложнения SD принадлежи хипергликемия, и когато T2DM и разстройства на липидния метаболизъм. Европейската федерация на Международното бюро диабетолози и СЗО Европа през 1998 година. Ние предлагаме критерии за пациентите метаболитни компенсационни T2DM, са представени в Таблица 2.

при T2DM въглехидратния метаболизъм комбиниран с изразени промени в липидния метаболизъм. В тази връзка, когато това, компенсацията на метаболитни процеси трябва да се счита, че не само в плазмените нива на глюкоза, но също така и липидния метаболизъм, които в различна степен, корелират с риска от сърдечно-съдови усложненията от диабета (Таблица. 3).

адекватността на терапия диабет Остава най-важният въпрос, тъй като установи, че хипергликемията е отправна точка на много от патогенетични механизми, които допринасят за развитието на съдови усложнения. стриктен компенсация на диабета, т.е. поддържане на нормален (или близо до нормалното) концентрацията на глюкоза в кръвта за дълго време, е възможно да се забави или отложи времето на късния усложнения на диабет.

Лечението на диабет тип 2 всеобхватен и включва диета, упражнения завършва образованието пациент и самоконтрол диабет, лекарствена терапия, профилактика и лечение на късните усложнения.

пациенти лекарствена терапия Диабет тип 2 представени лекарства с различни действия: лекарства, повлияващи на намалена абсорбция на въглехидрати в стомашно-чревния тракт (акарбоза и т.н.) - бигуаниди (метформин) - сулфонилурейни лекарства, които стимулират секрецията инсулин, които включват глибенкламид на второто поколение лекарства, глипизид, гликлазид, гликвидон и трето поколение сулфонилкарбамида (Амарил) - подготовката на кратко действие или прандиални глюкозни регулатори получен репаглинид и натеглинид аминокиселини. В случаите, когато не е възможно да се постигне компенсация на диабета с перорални хипогликемични агенти (пациенти Диабет тип 2 с ясно изразен дефект Rkletok панкреатични острови), препоръчва използването на комбинирана терапия (перорална хипогликемична терапия + инсулин, най-често лекарства средната продължителност за една нощ или 2 пъти на ден). Лекарства се използват понастоящем за лечение на диабет тип 2, са представени в Таблица 4.

Сулфонилкарбамидите представляват важна група от лекарства, използвани за лечение на диабет тип 2. Характеристики на лекарства са представени в Таблица 5.

Тези лекарства принадлежат към secretogenic инсулин, и тяхната основна намаляване на глюкозата ефект се дължи на стимулирането на образуването и отделянето инсулин панкреатични островчета. Сулфонилурейните лекарства второ и трето поколение, които имат подобрена разтворимост в липиди по-свободно преминават през клетъчната мембрана, в сравнение с сулфонилуреите първо поколение (R.K. Campbell, 1998). Тяхната стимулиращ ефект върху секрецията и освобождаването на инсулин се амплифицира в присъствието на глюкоза. През последните години, напълно декриптира механизъм на действие на сулфонилуреи на инсулин стимулиране на секрецията на панкреатични бета-клетки. Тези състави са в комплекс със съответните рецептори, разположени в мембраните на В-клетките, промяна на активността на К-АТРаза, насърчаване на затваряне на калиевите канали (К АТР-зависимите канали), което води до повишаване на съотношението на ATP / ADP в цитоплазмата, което от своя обърнат към мембрана деполяризация. От друга страна, улеснява откриването на потенциал-зависими калциеви канали, повишаване на нивото на цитозолен калций и стимулиране на Са2 + -зависими екзоцитоза на секреторни гранули, което води до освобождаване на съдържанието на секреторни гранули в извънклетъчната течност и кръвта. Има доказателства, че последният етап на секрецията на инсулин, се контролира от калций / калмодулин-зависима протеин киназа II (М Mshlig сътр,., 1997, Aguilar-Bryan 1999).

Така, насочени действия на сулфонилуреи са ATFchuvstvitelnye калиеви канали, които са октамерен комплекс (4 4), образуван от две протеинови субединици сулфонилкарбамид рецепторни [протеин с молекулно тегло 140icDa (SUR1)] и специфичен протеин Kir6.2. SUR1 субединица е отговорен за свързване с лекарство sulfoniomocheviny и изпълнява регулаторна функция по отношение на субединицата KIR6 2, който генерира време на клетъчната мембрана за селективно транспортирането на калиеви йони и с това субединица се свързва АТР калиев канал при затваряне. Непроменено субединица CBN 2 е вграден в плазмената мембрана Rkletki и образува канал за калиеви йони само в присъствието на регулаторна субединица SUR1. Субединица SUR1, като по този начин регулира Kir6.2 активност, което води до затваряне или отваряне KATFchuvstvitelnyh канали. В допълнение, сулфонилурейни лекарства намаляват инсулин клирънс в черния дроб, което води до повишаване на съдържанието на инсулин в кръвния серум. Установено е, че повишена концентрация на инсулин в кръвта в кръвта чрез механизъм за обратна връзка инхибира скоростта на чернодробна глюкоза (R.A. DeFionzo, 1999). Въпреки факта, че ин витро ясно определен спад периферната инсулинова резистентност под влиянието на сулфонилурея, потвърждение на тези данни в клиниката все още е предмет на дебат (L.C. Groop, 1992)

Въпреки това, сулфонилурейни лекарства имат някои недостатъци в по-голяма или по-малка тежест, които не позволяват във всички случаи, за да се постигне устойчива компенсация диабет и нормализиране на глюкозния метаболизъм като дълго време, както и през деня. Последното се дължи на факта, че пикът на действието на всяко лекарство и сулфонилурея postabsorbtsionnoy подобряване хипергликемия не съвпадат във времето. Това води, от една страна, недостатъчен намаление нивата на кръвната захар за дълго време, а от друга страна, за развитието на хипогликемия от различна тежест в следващия часовник, след получаване на храната, особено в случай на недостатъчен брой или прескочите хранене. Епизоди на хипогликемията се срещат по-често при пациенти, Диабет тип 2 възрастен резултат в нарушение на схемата хипогликемичен лекарства за сметка на тяхната памет. Например, при получаване на пациенти глибенкламид 23kratnom често забравяме ако вземат лекарството сутрин. За да се компенсира евентуалното отсъствие на лекарството преди закуска, преди вечеря, в които пациентът приема двойна доза, което води до развитието на хипогликемия през нощта. В действителност, когато се опитате да се определят възможните причини при пациенти с хипогликемия през нощта или в ранните сутрешни часове, често чуваме, че в 2 или 3 пъти на рецепцията по време на ден глибенкламид преди вечеря при тези пациенти има един въпрос, дали лекарството сутрин. Най-често се записва при пациенти с хипогликемия, когато се използва хлорпропамид и глибенкламид. При получаване хлорпропамид хипогликемия комбинира с симптоматично хипонатремия, което е зависимо от дневната доза. глибенкламид терапия също е придружено от чести епизоди на хипогликемия, в сравнение с използването на други препарати sulfotnilmocheviny второто и 3-то поколение. Това вероятно се дължи на факта, че глибенкламид метаболити, произведени в черния дроб по време на неговото разграждане, трябва също хипогликемичен дейност.

Нещо повече, продължителната употреба на сулфонилуреи води до изчерпване на функцията на панкреаса Rkletok който е придружен от влошаване компенсация на диабет, хипергликемия значително, което от своя страна ycilivaet съществуващ диабет тип 2 инсулинова резистентност (вторичен инсулинова резистентност).

Някои недоволството на лекари и пациенти е достъпно при прилагането на сулфанилурейни лекарства, да стимулира научните изследвания за нови лекарства, които по-добре ще отговаря на изискванията за лекарства, използвани за лечение на Диабет тип 2. В резултат на тези изследвания е да се разработят нови лекарствени форми са добре известни и имат добра хипогликемичен ефект на лекарства, които имат 100% бионаличност и по-ясно ограничен период от време, което позволява по-избирателно ги определя съгласно постпрандиалната хипергликемия, или препарати на кратко действие, висока действие съвпада с постпрандиалната хипергликемия. В допълнение, дозирани форми, получени чрез известни средства (гликлазид и глипизид) с продължителен ефект. Удължаване на действие на тези лекарства се дължи на използването на технологии за производство на лекарствена форма осигурява забавено лекарствена абсорбция от червата. През втората половина на 90-те години за лечение на Диабет тип 2 Беше предложено Амарил (глимепирид), оригиналните сулфонилкарбамиди трето поколение. Това е преди всичко сулфонилуреи с истински продължително действие (не чрез промяна на скоростта на освобождаване от капсули или таблетки) и ниско терапевтична доза (14 мг дневно).

Необходимо е да се разгледа по-подробно някои разлики механизъм антихипергликемични действия Amaro и неговото въздействие върху състоянието на сърдечно-съдовата система, като последните аспекти на действието на сулфонилурейни лекарства многократно обсъждани в литературата.

Дълго време се смяташе, че всички сулфонилурейни лекарства проявяват своето стимулиращ ефект върху инсулиновата секреция същия механизъм от тях свързване с сулфонилурейни рецептори, които са компоненти bkletki мембрани. Въпреки това, клиницистите отдавна известни, че понижаване на кръвната захар ефект на сулфонилуреи варира в значителен диапазон, което позволява спекулира, че има някои разлики в молекулярните механизми на действие на лекарства в тази група.

Изследване на молекулярните механизми на действие на сулфонилурейни лекарства получава данни, които хвърлят светлина върху процесите на взаимодействие на различни стимулатори на секрецията на инсулин, и показва, че sekretogeny инсулин, въпреки идентичен крайния ефект, който се проявява в повишаване на инсулиновата секреция и освобождаване на bkletok, това действие се извършва чрез захващане на съответния процес различен протеин и сигнални молекули. Както е отбелязано по-горе, ATFchuvstvitelnye калиеви канали са първичните структури, взаимодейства с различни secretogenic инсулин. ATFchuvstvitelnye калиеви канали са сложни, съдържащ сулфонилкарбамид рецептор 1 [протеин с молекулно тегло 140000 (SUR 1)] и специфичен протеин, наречен вътрешен чист калиев канал субединица или отстранени Kir6.2. Генът, кодиращ рецептора SUR 1, е локализиран върху хромозома 11r15.1 и принадлежи към семейството на протеини ATFsvyazyvayuschih клъстер (AVSbelki) с 17 трансмембранни домени (ТМР), в които има две nukleotidsvyazyvyuschih част NBF NBF 1 и 2, по-специално комплексиране с Mg2 + ADP / АТР (К. Ueda и сътр., 1999). ATFchuvstvitelnye канали са като две протеин SUR 1 и Kir6.2, която ко-експресиран заедно. Локус Kir6.2 намира вътре SUR 1 гена, т.е. 11r15.1 на една и съща хромозома.

Така, калиев канал ATFchuvstvitelnye Събраното изградени от две различни субединици сулфонилкарбамид рецептор, който принадлежи към ATFsvyazyvayuschih касети на семейството и субединици на калиеви канали (KIR6x), образуващи пори и регулаторна субединица. Клонирано три изоформи сулфонилкарбамид рецептор: SUR един високо афинитетен рецептор и SUR SUR 2 и 3, с ниско-афинитетни рецептори. Структурно калиеви канали в различни тъкани се различават от съставните подединици. Така, в bkletkah панкреатични островчета и хипоталамуса неврони glyukozochuvstvitelnyh те се състоят от SUR 1 / KIR6.2- в сърдечния мускул на SUR 2А / Kir6.2 и съдови гладкомускулни клетки на SUR 2В / KIR6.1 (или Kir6.2). Е. Brekardm и сътр. (1999) показват, че способността на различни лекарства (глибенкламид, глипизид, меглитинид и толбутамид) инхибиране на калиеви канали (SUR 1 / Kir6.2 и SUR 2В / Kir6.2) е 36 пъти по-високи от техния афинитет към тези рецептори с интегратор , За затваряне на калиев канал е необходимо свързването на един от четирите свързване сулфонилурейни сайтове в комплекса на канала, което е представено от структура oktometricheskoy (SUR / KIR6x) 4.

Ключът към разбирането на механизма на действие на различни сулфанилурейни бяха проучвания, при които то е било показано, че последните kompeksiruyutsya някои области TMD. Така, глибенкламид комплементарна с част 15 TMU и толбутамид с TMU 1217, което показва, че модулни структурни и функционални организация ATFchuvstvitelnyh калиеви канали (I. Uhde и сътр., 1999).

Това стана ясно доказана в проучвания с А.П. Babenko и сътр. (1999), който показва, че глибенкламид в резултат на конформационни промени дава взаимодействието между NBF 1 и 2 SUR 1 в 1217 части на TMD и особено TMU 15. Това, от своя страна, води до комплекса TMU 2K1R6.2, който е в директен контакт с TMD 15 SUR 1 до индуцира състояние на калиев канал, затворен. Този механизъм изисква целостта на амино терминалния край Kir6.2. По този начин, свързването на сулфонилкарбамид с SUR едно определено е скрит намаляване на необходимата якост връзка между SUR 1 и Kir6.2, което изисква поне частично отворена за спести Kir6.2.

Тези ин витро данни, получени са потвърдени от клинични наблюдения. Хомозиготните мутации Kir6.2 ген в панкреасни островчета са причина за фамилна хиперинсулинемия хипогликемия постоянен неонатална (Thomas P.M. и сътр., 1996). Подобен патологично състояние се среща в моногенни мутации ген сулфонилкарбамид рецептор (Thomas P. и сътр., 1995). Последните проучвания показват, че при пациенти, Диабет тип 2 идентифицирани мутации SUR 1 (Hani E.N. и сътр., 1997) и генна мутация Kir6.2 (Hani Е. Н. и др., 1998). Присъствието на тези два полиморфизми на гени, регулиращи синтеза на протеини, които са субединици на калиеви канали ATFzavisimyh до известна степен се обяснява хетерогенността Диабет тип 2, хвърля светлина върху механизмите на хиперинсулинемия с Диабет тип 2, и също така ви позволява да се предположи, за причините за различните пациенти с отговор диабет за лечение на орално антидиабетни лекарства.

ATFchuvstvitelnyh отваряне и затваряне на калиевите канали, и следователно, секреция започване инсулин и неговото инхибиране са снабдени с различно агрегация в АТР субединици на калиев канал. АТР свързване към карбокси-терминалния домен стабилизира Kir6.2 дисоциация SUR 1 и Kir6.2, глибенкламид, причинени и допринася за затваряне на калиевите канали. Интеграция NBF 1 АТР и Mg2 +, за да ADP NBF 2 SUR 1 причини отваряне на калиевите канали.

Независимо от факта, че глибурид и глимепирид (Амарил), има стимулиращ ефект върху секрецията инсулин ATFchuvstvitelnyh чрез затваряне на калиевите канали, механизмът на този ефект има някои различия. Установено е, че скоростните константи асоциация от AMARE 2.23 пъти, и скоростта на дисоциация от 810 пъти по-висока от тази на глибенкламид (G. Мюлер и сътр., 1994). Тези данни показват, че афинитетът към рецептор slfonilmocheviny Амар е 23 пъти по-ниска от тази на глибенкламид. В допълнение, глибенкламид, комплементарна на полипептид рецептора с молекулно тегло от 140 Ша, докато Амарил с полипептид от същия рецептор, но с молекулно тегло 65 Ша, който е определен като SUR X. Допълнителни изследвания показват, че глибенкламид, освен основните свързване на полипептид от 140 Ша, също специфично комплексиране с протеини с молекулно тегло 40 и 65 KDa (Aschcroft F.M., Gribble F.M., 1999), които могат да показват, че глибенкламид също могат да бъдат комплексирани с протеин SUR X, въпреки че афинитетът на такова интегратор имаше значително по-ниска от AMARE. Всички по-горе показва, че belkimisheni сулфонилкарбамид рецептор за глибенкламид и AMARE различно: за глибенкламид SUR 1 за AMARE SUR X. двете протеини взаимодействат един с друг и контролирани чрез отваряне и затваряне Kir6.2 калиеви канали и поради процесите на синтез и освобождаването на инсулин в панкреаса bkletke.

Проучване ин виво хемодинамични параметри при прилагането на различни сулфонилкарбамиди (глимепирид, гликлазид, глибенкламид), образувани при условия на контролирани експерименти с кучета (A. Вег, JG Papp, 1996) показа, че всички лекарства значително намаляване на честотата на сърдечна камера на преждевременно удара причинена от запушване 25minutnoy коронарна артерия. Въпреки това, само глимепирид и гликлазид, глибенкламид, но не значително намаляване на броя на преждевременни сърдечен ритъм, и честотата на вентрикулярна тахикардия по време на исхемия на миокарда. Почти Подобни резултати са получени в експерименти с плъхове с ендотоксичен шок (Geisen К. и др., 1996). Така интравенозно глибенкламид в доза от 2 мг / кг доведе до значително по-голямо повишаване на кръвното налягане, отколкото използването на глимепирид. При здрави плъхове два пъти интравенозно приложение на глибенкламид в доза от 20 мг / кг, на интервали от 4 минути придружени от признаци на миокардна исхемия в ЕКГ практически във всички животни, а когато се прилага глимепирид исхемичен миокард почти никаква промяна в плъхове с стрептозотоцин диабет. Глибенкламид във всички случаи, причинени от смъртта на кардиогенен шок, развитието на която предхожда изрази ЕКГ промени, докато прилагането на глимепирид шок разработена само 1/5 животни. Допълнителни изследвания, проведени от кучетата с отворен гърдите докато ги държи интракоронарно инфузия глибенкламид, гликлазид и gliperida в еквивалентни антихипергликемични дози, показват намаляване на коронарния кръвен поток, увеличаване на коронарна съдова резистентност, инхибиране на механична активност на сърцето, екстракция кислород печалба миокарда, за намаляване на нивото на калий в серум, умерено покачване на ендокарда сегмент ST. Освен това, при прилагането на глимепирид тези промени са надеждно по-слабо изразени отколкото, когато се прилага глибенкламид и гликлазид.

Тъй като използването на сулфонилурея за лечение на диабет тип 2 не спирай да се води дебатът за vnepankreaticheskim (периферна) действие на сулфонилурея. В лабораторията начело с Г. Мюлер, провел изследвания в тази област в продължение на много години. При изследване на ин витро и ин виво ефект AMARE, глипизид, гликлазид и глибенкламид на максимално намаление кръвната захар и минимално увеличаване секрецията инсулин в продължение на 36 часа след получаване на тези лекарства, беше установено, че Амарил в доза от 90 мг / кг предизвиква максимално намаляване на кръвната захар с минимална секреция insulina- глипизид при доза от 180 мг / кг имаше най-ниската хипогликемична активност и причинява увеличаване на максималната инсулинова секреция - глибенкламид в доза от 90 мг / кг и гликлазид в доза от 1.8 мг / кг заемат междинно положение между двете крайни стойности. Кривите на динамиката в кръвта инсулин и глюкоза концентрации в прилагането на споменатите сулфонилурея са почти идентични. Въпреки това, при определяне на съотношението (средно увеличение на плазмения инсулин нива на средното намаление на кръвната захар), тези параметри са се появили неравни: Амарил 0,03- 0,07- гликлазид и глипизид 0.11 glibenklamid0,16. Тази разлика се дължи на по-ниска секреция на инсулин: у AMARE средно ниво на плазмения инсулин 0.6 MU / мл, гликлазид у 1,3 г 1,6 глипизид и глибенкламид 3.3 MU / мл (G. Muller, 2000). Най-малко стимулиращ ефект върху секрецията на Amara инсулин Тя осигурява по-нисък риск от хипогликемия. Както е показано от проучвания за изолирани кардиомиоцити плъх, периферна saharonizhayuschy глимепирид ефект се дължи на неговото влияние върху експресията на глюкозни транспортери (GLYUT1 GLYUT4 и 164 и 148%, съответно), които се придружават от увеличаване на глюкоза поглъщане в сърдечния мускул (J. Eckel). Резултатите от тези изследвания показват, че сулфонилурейни лекарства имат по-голяма или по-малка степен на тежест на периферен ефект, но този ефект е по-ясно изразен в Amara.

По този начин, периферна действие се дължи на активирането на транслокация AMARE GLYUT4 и GLYUT1 и увеличаване на мазнините и гликоген синтеза в мастната тъкан и мускулите съответно. Амарил, като изследвания са показали, J.E. Pessin и сътр. (1999) и др., Се увеличават в плазмената мембрана на адипоцити GLYUT4 количество 33.5 пъти и 78 пъти инсулин. Освен това, Амарил defosforilirirovanie GLYUT4 причинява това състояние е задължеителен ключови ензими стимулиране на липогенезата (glitserin3fosfatatsiltransferaza) и гликогенеза (гликоген). Амарил като глибенкламид, повишава активността на коефициента на гликоген до 4550 процент от максималния ефект на инсулина. Едновременно glitserin3fosfatatsiltransferazy активност увеличава до 3 540% от максималния ефект на инсулина. Амарил инхибира активността на протеин киназа А и липолизата чрез активиране tsAMFspetsificheskoy glikozilfosfatidilinozitozolspetsificheskoy фосфодиестерази и фосфолипаза С, последвано от намаляване съдържанието на сАМР в цитозол. В Amara този ефект е по-голям от този на глибенкламид. Повлияна AMARE намален размер на чернодробна глюкоза, че е медиирано от повишеното fruktozo6bisfosfata съдържание.

По този начин, глибурид и Амарил упражняват своето действие чрез периферна процеси дефосфорилиране и активиране на ключови ензими и транспортирането на глюкозния метаболизъм срещащи чрез фосфолипаза С glikozilfosfatidilinozitolspetsificheskoy Амарил има по-ниска в сравнение с други сулфонилуреи, glyukogonotropnoy активност.

Друг действие функция AMARE е неговият ефект върху фосфорилирането на тирозин протеин caveolin. Този мембранен протеин с mol.m.29k0, които заедно с други протеини (flottilin и др.) Е локализиран в някои области на кавеоли мембрана представляваща инвагинация на мембраната и присъстват в повечето клетъчни типове (мастна, епителни, ендотелни, миоцити и други. ). В момента провежда изследвания за изясняване на биологичното значение caveolin. Показано е, че Амарил комплекси с caveolin мастните клетки и е възможно, че този механизъм обяснява специфичността на ефекта на Amara към подобряване оползотворяването на глюкозата в мастната тъкан.

Изследванията показват, че при кучета интравенозно приложение на глибенкламид в доза от 0.15 мг / кг глипизид в доза от 1,5 мг / кг, индуцирани незабавно увеличаване на кръвното налягане, докато прилагането на доза AMARE 0.45 мг / кг, причинени не промени на кръвното налягане (DW Ландри и др., 1992) при същите експериментални изследвания инфузия идентичен хипогликемичен активност дози AMARE (2 мкг / кг / мин), глибенкламид (25 мг / кг / мин) или гликлазид (500 мкг / кг / мин) за 1 минута в лявата низходящ коронарна артерия предизвиква намаляване на коронарния кръвен поток с увеличаване на резистентност в него , отслабването на механичната работа на сърцето, повишено отделяне на кислород от сърдечния мускул. Ефект върху AMARE изброени скорост на инфузия са много по-слабо изразен в сравнение с инфузия на гликлазид или глибенкламид. На изолиран сърдечен мускул глибенкламид индуцира зависимо от дозата повишение на прага на чувствителност на време електрическа проводимост и ефективното рефрактерния период, намалена способност на сърцето на автоматизъм. Амарил при същите концентрации почти никакъв ефект върху посочените показатели на сърдечна дейност (G. BallangiPordmy и сътр., 1992). Всичко това показва, че има по същество Амарил минимален ефект върху сърдечно-съдовата система в сравнение с конвенционалните сулфонилкарбамид глибенкламид, глипизид или гликлазид.

Има съобщения за antiagregatsionnogo и анти-атеросклеротично действие на Амара. Амарил концентрация от 40 иМ и селективно инхибира циклооксигеназа намалява превръщането на арахидоновата киселина да тромбоксан А2, която насърчава агрегирането на тромбоцитите, докато глибенкламид инхибира циклооксигеназа така 12lipooksigenazu която контролира превръщането на арахидоновата киселина в левкотриени. Диаб също няма ефект върху или на циклооксигеназа или 12lipooksigenazu (Y. Ozaki и сътр., 1992).

Приложение пациенти Амар Диабет тип 2 30 минути преди закуска, или точно преди него не са открити значими разлики във фармакокинетиката, saharoponizhayuschee на Амара и лекарството се препоръчва да се вземат преди или по време на закуска.

Съвместното неконтролирана или контролирано приложение AMARE с ацетилсалицилова киселина, циметидин или ранитидин, рамиприл, блокери на калциевите канали, фибрати, нестероидни противовъзпалителни лекарства или хормони на щитовидната жлеза практически не се променя и фармакокинетиката AMARE действие и се понася добре.

Хипогликемичен ефект AMARE амплифицирани салицилати, сулфонамиди, хлорамфеникол, кумарини, пробенецид, инхибитори на моноамино оксидазата, badrenergicheskimi препарати. Лекарства като никотинова киселина, изониазид, кортикостероиди, орални контрацептиви, симпатикомиметици, естрогени, фенитоин, тиазиди, обратно, намаляват AMARE на глюкозо-понижаващ ефект и могат да причинят хипергликемия в съвместното им прилагане, и ако може да се случи те да бъдат отменени хипогликемия. Следователно, е необходимо комбинирано използване на тези лекарства да се регулира AMARE доза съответно.

Амарил се прилага веднъж дневно в доза от 123 мг или 4 мг. При липса на компенсация на въглехидратния метаболизъм при минимална доза (12 мг дневно) нарастващи дози трябва да се извършва на интервали от 710 дни. Максималната препоръчвана доза е 6 мг. Показано е, че ефективността на идентичен AMARE при получаване на определена доза веднъж (сутрин) или същата доза разделена на 2 дози (сутрин и вечер). Ето защо, при еднократна доза от лекарството е за предпочитане по много причини (по-малко възможност да забравим за приемането на втората част от дозата, лекарството е необходимо да бъде с вас, и т.н.). В случай на хипогликемия при доза от 1 мг на ден на лекарството трябва да се преустанови, тъй компенсация диабет в този случай той може да бъде постигнато само чрез използването на диета от редовни физически упражнения.

По този начин, за лечение на наркотици Диабет тип 2 използва различни орални средства (sekretogeny инсулин, бигуаниди като монотерапия или комбинирана терапия). Трябва да се има предвид, че не е подходяща за едновременното използване на две лекарства със същия механизъм на действие (различен sekretogeny). Повече за предпочитане, се използва secretogenic инсулин заедно с бигуаниди или sensitayzerami. При липса на ефект на перорални препарати (както като монотерапия и комбинирано лечение) на пациентите изисква прехвърляне към инсулин. Нови подходи в съвременната лечебна стратегия Диабет тип 2 Това е използването на прандиални глюкозни регулатори, както и на комбинирана терапия рано. В основата на лечението са сулфонилуреи, чийто механизъм на действие се изучава достатъчно добре. Арсенал от ендокринолог са добре известни и използвани в клиничната практика почти всички втората генерация сулфонилурейни лекарства под формата на конвенционални препарати за тяхната продължителност и дозирани форми с продължително действие в резултат на действието на забавяне абсорбция в червата. От особен интерес е нов и оригинален препарат на продължително действие глимепирид (Амарил), който има значителни разлики в хипогликемичен механизъм на действие и ефектът му върху сърдечносъдовата дейност в сравнение с конвенционалните сулфонилурейни лекарства, които определено показва някои от неговите предимства.

Литература:

1. Campbell R К Глимепирид роля на нови сулфонилуреи при лечението на захарен диабет тип 2, Ann Pharmacother 1998 32. 10441052

2. DeFronzo R A, фармакологичното лечение на захарен диабет тип 2, Ann Intern Med, 1999, 131, 281, 303

3. Diabetes Control и усложнения Опит Research Group Ефектът на интензивно лечение на диабет в развитието и прогресирането на дългосрочните усложнения в инсулин-захарен диабет, N Engi J Med, 1999, 329, 977 986

4. UK Prospective Diabetes Study Group / интензивен контрол bloodglucose с сулфонилуреи или инсулин в сравнение с конвенционално лечение и риск от усложнения при пациенти с диабет тип 2. Lancet, 1998, 352, 837 853

5. Geisen К, Вег А, Krause Е, Papp J G, сърдечно-съдови ефекти на конвенционалните сулфонилуреи и glimepinde, Horm Metab Res, 1996, 28, 496 507

6. Mshlig М, Wolter S, P Mayer и сътр, инсулинома клетка съдържа изоформа на Са2 + / calmodulmdependent протеин киназа 115, свързани с инсулинова секреция везикули, Endocrinology, 1977, 138, 25772584

7. Eckel J, Директни ефекти на glimepinde на протеинова експресия на сърдечни глюкозни транспортери, Horm Metab Res, 1996, 28, 508 511

8. AguilarBryan L, Bryan J, молекулярна биология на аденозин tnphosphatesensitrve калиеви канали, Endocr Rev 1999, 20, 101, 135

9. Brecardm Е, Dorschner Н, Schwanstecher С. и др, стехиометрия на сулфонилурея действие, Diabetologia 1999, 42, Supp 1. N 232, стр A65

10. Ueda К, Komine J, Matsuo М. и др, кооперативно свързване на АТР и MgADP в сулфонилкарбамид рецептор се модулира от глибенкламид, Proc нокти Acad Sci USA, 1999, 96, 12,681,272

11. Uhde I, Toman А, Gross, Schwanstecher С, Идентификация на мястото на калиевия канал на сулфонилурейни рецептори, J Biol Chem, 1999, 274, 2807928082

12. Babenko А.Н., Gonzalez G, Bryan J, толбутамид сайт на SUR1 и механизъм за неговото функционално свързване на затваряне Kaip канал, FEBS Lett, 1999, 459, 367 376

13. Thomas P, Ye Y, Lightner Е, Мутации на панкреасни островни навътре токоизправител KIR6 2 да доведе до фамилна устойчиви hypennsulinemic хипогликемия на ранна детска възраст, Hum Mol Genet, 1996 5.18091812

14. Thomas P M, Cote G J, Wohlik N и др, мутации в гена sulfonylyrea рецептор в фамилна устойчиви hypennsulinemic хипогликемия на зародиш, Science, 1995, 268, 426 429

15. Нани E H. Clement К, Velho G и др, генетични изследвания на сулфонилурея рецептор локус в NIDDM и в болестно затлъстяване сред френските бялата раса, Diabetes, 1997, 46, 688 694

16. Нани EH, Boutin P, Durand Е и сътр, Миссенс мутации в панкреасни островни бета клетки навътре токоизправители ген К + канал (KIR6 2 / БЛП) на metaanalysis предполага роля в основата на polygemc от тип II захарен диабет в бялата раса, Diabetologia 1998, 41, 15,111,515

17. Muller G, Hartz D, J комарджия и сътр, диференциална взаимодействие на glimepinde и глибенкламид с (3cell сулфонилкарбамид рецептор I характеристики на свързване, Biochim Biophys Acta, 1994 1,191.267277

18. Ашкрофт F М, М Gnbble F, ATPsensitive К + канали и секрецията на инсулин тяхната роля в здравето и болестта, Diabetologia, 1999. 42, 903 919

19. Muller G, The mollecular механизъм на msulmmimetic / сенсибилизиращи активност на + irliahptif iiilfnnvliirea drue на amarvl Mol Med 2000 Ь, 907, 933

20. Pessin J Е, Thurmond D С, Elmendorf сътр, Molecular основа на insulinstimulated трафик GLUT4 везикули, J Biol Chem, 1999, 274, 25932596

21. Andry D W и др, ATPsensitive К + канал медиира хипотония при ендотоксемия и hypotoxic lactat ацидоза при куче, J Clin Invext, 1992, 89, 20,712,074

22. BallangiPordiny G и др, Ефект на глимепирид на електрическата активност на изолирани заешки сърдечния мускул, Arzneim Forsch./Drug Res, 1992, 42 (1) 111 113

23. Ozaki Y et AL, Ефекти на орални хипогликемични средства на тромбоцитната функция, Biochem Pharmacol. 1992 44 687 691

24. Groop L C, сулфонилуреи в NIIDM, Diabetes Care, 1992, 15, 737 754 Вег А, Papp J G, хемодинамичните и други ефекти на сулфанилурейни лекарства върху сърцето, Diab Res Clin Pract, 1996, 31, Suppi, S43S53