Метформин - патогенетична първа линия на терапия при лечение на диабет тип 2 диабет

Съдържание

• Патогенетични предпоставки използват метформин
• заключение

AV ZILOV, MD ВМА. IM Сеченов

Трябва да се отбележи, че Диабет тип 2 (Особено инсулин) е неразделна част от така наречения метаболитен синдром, който е висцерално затлъстяване, дислипидемия (повишени триглицериди, LDL-C, намаляване на HDL-холестерол), хипертония. Метаболитният синдром и диабет тип 2, като един от нейните проявления, са основните причини за смъртност в развитите страни от Европа и Северна Америка.

Една характеристика на диабет тип 2 се удължава за oligosymptomatic. В ранните етапи на заболяването, хронично повишаване на глюкозата в кръвта допринася за постепенно развитие на заболявания на инсулинова секреция, и впоследствие води до намаляване и намаляване на масата на панкреатичните бета клетки. Хипергликемия е също мощен фактор в развитието на атеросклероза и увреждане на нервната система. Липса на клинични симптоми на умерено (7-10 ммол / л и по-горе) повишаване на глюкоза води до ниско поглъщане от пациентите в здравни заведения, създава илюзията за благополучие. Всичко това води до факта, че в момента на откриване на диабет тип 2 (обикновено случаен) при пациенти, които вече присъстват усложнения на заболяването във формата на зрителни нарушения (ретинопатия), бъбречна дисфункция (mikomakroproteinuriya), съдови лезии на сърцето, мозъка, долните крайници. Атеросклеротичните съдове на сърцето и мозъка е водеща причина за смърт и инвалидност при пациенти с диабет тип 2, високо.

днес лечение на диабет тип 2 Тя се състои в отстраняване на въглехидратния метаболизъм декомпенсация симптоми постепенно нормализиране на кръвната глюкоза, липиден профил и кръвното налягане. Всички по-горе стъпки са в основата на елиминиране на заплахата от хиперосмоларна синдром и са насочени към предотвратяване на развитието на съдови лезии, нервна тъкан, костна и ставна апарати и т.н. В момента Завършен епидемиологични и интервенционни мерки за развитие на усложнения от диабет, намери начини за предотвратяване / намаляване на развитието на усложненията от диабета (Таблица 1). Има няколко клинични изследвания, които показват, значението на нормализиране на гликемия по отношение на прогнозата на разстройства на микроциркулацията при диабет тип 2 е малко по-различен е случаят по отношение на мускулно-съдови еластичен тип. Приносът на хипергликемия в развитието на атеросклерозата е извън съмнение, обаче, други компоненти на метаболитния синдром (затлъстяване, липидни разстройства, хипертония) също са мощни фактори в развитието и прогресирането макроангиопатия.

В сега класически проучване за лечение на диабет тип 2 UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) подобряване на въглехидрати монотерапия метаболизъм на инсулина или сулфонилуреа (PSM) само леко засегнат намаляване на общата смъртност или смърт диабет (7% и 20% съответно), честота на инфаркт на миокарда (Ml) (21%). Значително по-изразен положителен ефект притежава прогностичен метформин, намаляване на общата смъртност от инфаркт на миокарда или диабет смъртност при 36, 42 и 39%, съответно (1, 2). Интерес представлява фактът, че индексите на гликемия за допускане метформин, MSPS и инсулин Тя е сходна.

Таблица 1. Ефект върху сърдечно-съдови рискови фактори zbolevany с диабет тип 2

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Фактор на намаляване на относителния риск,% Честота прояви след 2 години,%

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Без ефект Без ефект 11.0

Холестерол (намалява с 0,6 мол / л) 25 8,3

BP (при 2.5 mm Hg редукция. V.) 27 6,0

НЬА1с (0.9% намаление) 13 5,2

Aspirin94,7

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Патогенетични предпоставки използват метформин

Такъв ефект на метформин върху диабетни усложнения и смъртност може да се обясни от неговия патогенетична действие и, преди всичко, намаляване на основната развитието на диабет инсулинова резистентност - причините за разстройства на въглехидратния метаболизъм, дислипидемия, хипертония и съдови усложнения на заболяването. По отношение на това лекарство има непреодолими лабораторни и клинични резултати оказаха кардиозащитно и vaskuloprotektivnomu действие. Така че, проведено след 60-те години. ХХ век. работа, насочена към изучаване на ефектите от метформин срещу експериментална атеросклероза показват, че прилагане на метформин лабораторни животни предотвратява съдови лезии, типични за развитие на диабет. Също така маркирани намаляване на риска от развитие и прогресия на микроваскуларни добавяне на лекарството на мишки с инсулинова резистентност или нарушена толерантност въглехидрати.

Изследвания модулиращи остра исхемия при животни със или без въглехидрати разстройства на метаболизма, идентифицирани като антиисхемични ефекти на метформин (3, 4). В допълнение към горните ефекти това показва, че метформин в лабораторни животни подобрява съдово отпускане усилване ефекти на вещества, действащи чрез NO. Оказва се, че ефектът на инсулинова резистентност и за понижаване нивата на липидите атерогенни, метформин намалява включването на липиди в стената на съда и пролиферация на гладкомускулни клетки. Метформин подобрява фибринолиза чрез намаляване на количеството на висцерална мазнина, инсулинова резистентност, както и намаляване на активността на PAI-1 продукция. Отбелязва се също, че метформин инхибира съсирването на фактор активност XIII, отслабване на образуването на тромби (6, 9).

При проучвания Wiernsperger (7) детектиран способността на метформин да се подобри състоянието на микроваскулатурата, нормализиране на адхезионни процеси, съдова пропускливост (фигура 1) (10, 11, 12, 13).

Фигура 1. директни и индиректни ефекти на метформин

Клиничната значимост на използването на метформин

Както е отбелязано по-горе, хипергликемия и в основата на развитието на диабет тип 2 и инсулинова резистентност е мощен независими фактори, водещи до развитието на макро- и микроваскуларни заболяване, неврологично смущение регулиране. Всичко това води до намаляване на продължителността на живота и периода на увреждане при хора с диабет. Повечето пациенти с диабет тип 2 умират от сърдечно-съдови заболявания.

В продължение на десетилетия за лечението на диабет се фокусира върху нормализирането на гликемия. Постигането ефективен гликемичен контрол, намаляване на гликиран хемоглобин (А1С), гладно показатели гликемия или след хранене със сигурност е важно в превенцията или развитие на усложнения на диабет. Въпреки това, натрупани достатъчно данни, показващи необходимостта агресивен влияние хипертония, кръвни липиди в диабет или първични заболявания на въглехидратния метаболизъм. Това се дължи на факта, че диабет тип 2, като компонент на метаболитен синдром, изисква само за нормализиране на кръвната захар, но също така и елиминиране на факторите, влияещи на образуването и развитието на атеросклероза.

Изследването UKPDS метформин значително по-добър ефект на намаляване на смъртността или честота на съдови усложнения в сравнение с сулфонилурея или инсулин (SCI) при подобни стойности на НЬА1с. Кардиопротективни ефекти на метформин днес могат да бъдат обяснени с масата на допълнителни реакции, насочени към подобряване на състоянието на ендотела, кръв реология, капилярна кръв, и т.н. (Вж. Фигура 1). Ефикасността на метформин в намаляване на смъртността на съдови инциденти, revaskulyarizionnyh дейности, подобни или по-добри от класовете лекарства, използвани при лечението на хипертензия, коронарна болест на сърцето, MS, и SD в различни комбинации (Таблица 2). Всички тези данни позволяват да се препоръча метформин като първа линия на лечение на хипергликемия и подобряване на прогнозата за пациенти с диабет по отношение на съдови усложнения.

Таблица 2. намалени съдова патология основни лекарства

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

PreparatyVliyayuschie на липиди

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Симвастатин (4S) Правастатин (грижи) гемфиброзил (VA-HIT) Фенофибрат (намеса Diabetesaterosclerosis

проучване)

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

намаляване на риска, 42% в 2724 23

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

антихипертензивни медикаменти

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Фелодипин (HOT) Еналаприл (Heart резултат Losartan (LIFE) &бета - блокери (BIP)

проучване при профилактика)

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Намаляване на риска,% 5125 2442

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

антидиабетни лекарства

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Метформин (UKPDS) PSM / инсулин (UKPDS)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

намаляване на риска,% 39 16

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

В момента големите клинични препоръки (IDF, 2005 препоръките на Националния институт по здравеопазване на Великобритания (NICE), за лечение на диабет тип 2 консенсус ADA / EASD, 2006 г. и 2008 г. и т.н.), на метформин не е първата стъпка във фармакотерапията на диабет тип 2 при индивиди, които са с наднормено тегло и затлъстяване.

Така че, в "формулирането таблетка" допълнен и преработен през 2005 IDF насока е във всички секции (с висок професионализъм, стандартен и минимална медицинска помощ при диабет тип 2) и по-специално в препоръки 2, 3, 4, раздел се посочва, че "фармакотерапия на диабет тип 2 трябва да започне с метформин титриране на дозата (обикновено увеличение от 500-850 мг), за да се намали стомашно-чревни разстройства, всяка седмица, основният параметър за контрол е GFR за безопасност (внимателно с CC < 60 мл/мин /1,72 м2)». При неэффективности монотерапии метформином, наиболее приемлемыми комбинациями считаются «метформин с ПСМ или метформин с глитазонами». Сходные рекомендации по целесообразности использования метформина даются и в разделах по инсулинотерапии, вне зависимости от видов назначаемых препаратов инсулина.

През юли 2006 г., експерти от Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD на), приети с консенсус на диабет тип 2, фармакотерапия (виж Фигура 2). Тези препоръки се основават на резултатите от многобройни клинични проучвания с диабет тип 2 и са насочени за постигане и поддържане на кръвната захар в близост до физиологични стойности. Избор на всеки клас лекарства, базирани на техния хипогликемичен активност и потенциално въздействие върху усложнения на диабета. Този алгоритъм осигурява постепенно нарастване на фармакотерапия за поддържане на задоволителни параметри гликемичен (НЬА1с, 7,0%).

Фигура 2. Алгоритъм за провеждане на диабет тип 2 (консенсус ADA / EASD, 2006) *

Забележка: - проверка на HbA1c на всеки 3 месеца, докато HbA1c < 7%, затем каждые 6 месяцев.

* Адаптирана от Nathan D. и др. Diabetologia. 2006- 49: 1711-21.

Първият етап (началото на терапията) - промени в начина на живот и хранене с нормализиране на телесното тегло. За ефективно поддържа нормогликемия и това положителният ефект на намаляване на телесното тегло, метформин е първата линия фармакотерапия диабет тип 2. функция на метформин е ниската си цена, липсата на риск от хипогликемия.

Вторият етап (допълнителна терапия) - неефективността на лечение метформин е препоръчително да се добави "базално" инсулин (евтин, подобрява параметрите на липидния профил, но изисква самоконтрол и да причини хипогликемия), PSM (евтини, но допринасят за увеличаване на теглото и да причини хипогликемия) или глитазони ( скъпи, но няма опасност от хипогликемия). Ако не целеви гликемични параметри, е полезно фармакотерапия амплификация (виж. Фигура 2), за да се поддържат нормални параметри глюкозния метаболизъм.

От октомври 2008 г., консенсусът леко променена (виж Фигура 3). Укрепване на намеса в начина на живот при всяко посещение и наблюдение на HbA1c на всеки 3 месеца., За да се постигне ниво на HbA1c е < 7% и затем - каждые 6 мес. Терапия меняется, если HbA1C &ge- 7%. Данная модификация связана как с вхождением в клиническую практику новых классов препаратов (и-ДПП-IV, аналоги ГПП-1), так и окончанием нескольких крупномасштабных исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT и др.), повлиявших на концепцию терапии. Основной задачей лечения СД типа 2 является нормализация гликемии до «нормального» или «субнормального» уровня, а также более жесткий контроль за артериальным давлением, липидами, массой тела, прокоагулологическим статусом, снижение инсулинорезистентности. Поскольку в отличие от СД типа 1, где улучшение гликемии приводит к прямому снижению риска развития и прогрессирования всех осложнений диабета, при СД типа 2 нормализация глюкозы уменьшает риск микроангиопатии. Вышеуказанные клинические исследования, направленные на достижение оптимальных значений гликемии при СД типа 2 не показали принципиального влияния на макрососудистые осложнения заболевания, в ряде из них «агрессивная» сахароснижающая терапия даже увеличивала общую смертность. В этой связи, основными рекомендованными препаратами для лечения СД типа 2 являются либо высокоактивные и недорогие вещества (инсулин, ПСМ), либо препараты, позитивно влияющие на вес (аналоги ГПП-1), безопасно снижающие инсулинорезистентность (пиоглитазон). Важно отметить, что в независимости от наличия или отсутствия любого другого препарата, на всех этапах лечения СД типа 2 присутствует метформин.

Препоръките подчертават следните характеристики на продукта:

* Добро намаляване на кръвната захар (-1,5% НЬА1с);

* Е толерира;

* Липсата на хипогликемия като монотерапия;

* Въпреки въздействието върху абсорбцията на витамин В12, продължително лечение с метформин едва води до анемия;

* Неутралност по отношение на увеличаване на теглото, или "мека" си спад;

* Красавеца UKPDS данни за намаляване на сърдечно-съдови нарушения при диабет тип 2;

* Високо риск за сигурността на лактатна ацидоза (по-малко от 1 случай на 100,000 пациенти);

* Безопасност с първоначална нарушена бъбречна функция (GFR > 30 мл / мин).

Фигура 3. алгоритъм на лечение Диабет тип 2 за консенсус АДА-EASD 2008

Nathan и сътр, Diabetes Care 2008-31 :. 1-11.

заключение

Въз основа на фармакодинамичните характеристики, да повлияе върху глюкоза намаление (Средно 1,5% HA1c), липсата на риск хипогликемия монотерапия, допълнителни ефекти за намаляване на съдови събития и смъртността при пациенти с Диабет тип 2, метформин То се препоръчва за употреба като първа линия на наркотици в света. Началната доза на лекарството трябва да започне 500-850 мг по време или след хранене (за предпочитане вечер), с постепенно титриране на 500-850 мг седмично. Средната терапевтична доза може да варира 2000-2500 мг, повишаване на дозата над 3000 мг / ден е непрактично. Първият "тест" точка на ефикасността на лечението е да се нормализира глюкоза на гладно, което позволява да се намали издига постпрандиалните кръвната захар. Въпреки това, метформин може да има добър ефект за всички дни, откакто в допълнение към намаляване на чернодробна глюкоза през нощта, лекарството подобрява инсулиновата чувствителност по време на целия ден.

Метформин се понася добре, като не имат сериозни странични ефекти и риска от лактатна ацидоза е по-малко от 1 случай на 100,000 пациенти.

литература

1. UK Prospective Diabetes проучвателната група. Интензивно кръв глюкозен контрол с сулфонилурея или инсулин в сравнение с конвенционално лечение и риск от усложнения при T2 DM (UKPDS 33) // Lancet. 1998- 352, 837-53.

2. Великобритания проспективно проучване Диабет Group. Ефект на интензивен контрол на кръвната глюкоза с метформин на усложнения при пациенти с наднормено тегло с T2 DM (UKPDS 34) // Lancet. 1998- 352, 854-65.

3. Daugherty А. Миши модели на атеросклероза // Am J Med Sci. 2002- 323, 3-10.

4. Mamputu J.C., Wiernsperger N.F., Reiner G. антиатерогенната свойства на метформин: на експериментални доказателства // Diabetes Metab. 2003- 29 г. 6S71-6S76.

5. Hanssson G. К. Възпаление и имунен отговор към атеросклероза // Curr Atheroscler Rep. 1999- 1, 150-5.

6. Beekhuizen Н., ван Furth R. моноцитен придържане към човешкия съдов ендотел // J Leukoc Biol. 1993 54, 363-78.

7. Wiernsperger N.F., Bouskela Е. микроциркулация на инсулиновата резистентност и диабет: повече от усложнение // Diabetes Metab. 2003- 29 г. 6S77-6S87.

8. Esposito К. и др. Цитокин среда има склонност към възпаление при диабет тип 2 // Diabetes Care. 2003- 26, 1647-8.

9. Valensi P. и сътр. Ефектите на метформин върху капилярна пропускливост на с албумин в женски пациенти с цикличен aedema // ангиология. 1995, 46, 401-8.

10. Kiesewetter Н. и др. Реологично ефект на метформин в кръвта на пациенти с диетично контролирано T2 DM // Clin Hemorheol, 1987, 7, 781-91.

11. Jansson PAE и сътр. Ефектът на метформин върху метаболизма мастната тъкан и периферен кръвен поток в субекти с NIDDM. Диабет грижи. 1996- 19, 160-4.

12. Кели J.J. и др. Метаболитни и хемодинамични ефекти на краткосрочна метформин приложение в normoternsive мъже // Asm J хипертония. 1995- 8, G15.

13. Sirtory и сътр. Метформин подобрява периферно съдово поток в nonhyperlipidaemic пациенти с артериална болест // J Сърдечносъдови Pharmacol, 1984, 6, 914-923.

14. Nathan D. и др Медицински управление на хипергликемия при диабет тип 2: консенсус алгоритъм за откриване и за приспособяване на терапия // Diabetes Care. 2008- 31: 1-11.