Смирнова OM "Нарушение на секрецията на инсулин - основната ендокринната дефект в диабет тип 2"

Московския държавен университет Ендокринология изследователски център РАМКА

(Директор - акад на Руската академия на науките и Академия на медицинските науки II дядовци)

По дефиниция, експерти на Световната здравна организация, диабет тип 2 - най-честата форма на заболяването, което се дължи на дефект в инсулиновата секреция, почти винаги във връзка с инсулинова резистентност. инсулинова секреция при тези пациенти е дефектен и недостатъчно за компенсиране на инсулиновата резистентност.

Инсулиновата резистентност може да се намали в резултат на загуба на тегло фармакотерапия и хипергликемия, но рядко се възстановява към нормалното. дисфункция &бета--Появява клетка:

• Нарушена синтез или превръщане инсулин

• Нарушена инсулинова секреция

"Въпреки факта, че инсулин се произвежда със същите механизми за пептиден синтез, както и в други клетки, &бета--клетки са уникални, тъй като този синтез се стимулира чрез увеличаване на нивата на кръвната захар. &бета--комплекс има клетъчни механизми, чрез които метаболизма на глюкозата следи електрическа активност на мембрана калциев улавяне и освобождаване на инсулин."

D.L.Cook, G.J. Táborský, 1998.

Инсулин - протеин с ниско молекулно тегло (М.Т. ~ 5800 KD), състоящ се от две пептидни вериги (А и В вериги), свързани чрез два дисулфидни моста. Инсулинът се секретира и произведени &бета--Лангерхансовите островчета клетки и действа чрез свързване към рецепторна молекула, разположена в плазмената мембрана в прицелните органи. Структурата на човешки инсулин е показано на фиг. 1.

Фиг. 1. Структура на човешки инсулин

Биосинтезата на инсулин в &бета--клетки, получени от прекурсори с високо молекулно тегло. Preproinsulin се състои от аминокиселинна последователност, след премахване на т.нар сигналния пептид, съставен от 24 аминокиселини, се превръща проинсулин. Проинсулин, състояща се от своя страна от 86 аминокиселинни остатъци, отново се превръща чрез отцепване на С-пептид, съдържащ 31 аминокиселини. След това, в активен инсулин като в своите остатъци състав 51 аминокиселини.

Вторият протеинов продукт, който е направен &бета--клетка е амилин (островен амилоиден полипептид, състоящ се от 37 аминокиселини). Схематично модел на инсулин биосинтеза е представена на фиг. 2.

Фиг. 2. Модел инсулин биосинтеза

Синтез препроинсулин се среща в ендоплазмения ретикулум (ER). При превръщане на препроинсулин, проинсулин изисква само на 10-15 минути. След това в апарата на Голджи чрез действието на ензими и трансформира със свързващ разцепва енергийни разходи на С-пептид, който се 20-40 минути. Превръщането на проинсулина в инсулин се среща в малки (в началото) секреторни гранули. Това води до узряването на пелетите. Отцепването на С-пептида от проинсулин използва калций-зависимо ендопротеазите РС2 на (за разцепване на С-пептида от А-веригата) и RSH (разцепва на С-пептида от веригата Б). След инсулинови кристали, образувани, което отнема 2-4 часа. И накрая, образуван секреторни гранули, съдържащи "зрял" Инсулин, С-пептид, проинсулин (1-2%), Са, Zn и амилин. Този процес отнема време около 1-2 дни. проинсулин метаболитната скорост е по-ниска от инсулин. Освен това, проинсулин притежава нисък афинитет към инсулиновия рецептор (5%). Важно е, отново в горната схема, инсулинова секреция, с изключение на това основание път физиологична секреция на инсулин, когато кръвен поток попада зрял активен инсулин, има втори начин, когато заобикаляйки секреторни гранули в кръвта пада неактивен проинсулин. Този нерегулиран секреция на проинсулин обикновено не надвишава 3-5%, но се увеличава значително в патологични състояния. Така, в диабет тип 2 в кръвта на гладно се определя на 50% от проинсулин. Подобни явления могат да се наблюдават в затлъстяване.

Значение на проинсулин в организма не е напълно изяснен. Няколко клинични проучвания са се опитали да го използвате като потенциално дългодействащ форма на инсулин. Въпреки това, тези проучвания са прекратени, тъй като групата на лицата, които са получили проинсулин, беше установено, леко увеличение на сърдечната смъртност. Смята се обаче, че малко съдържание и проинсулин С-пептид в комбинация с инсулин е повече от един физиологичен инсулин.

Роля на С-пептид в тялото също не е достатъчно ясна. Смята се, че малки дози биосинтетичен С-пептид в неговия инфузия може да подобри микроциркулацията в мускул, бъбречна функция, но механизмът на това все още не е известна. Тези експериментални данни до този момент не са потвърдени в клиничната практика.

Същата роля остава неясно Zn. Установено е, че почти всички Zn в Лангерхансови острови, разположени в гранули &бета--клетки и излиза през периода на инсулиновата секреция. Са-зависима екзоцитоза е основен източник на инсулин глюкоза освобождаване и С-пептид. При продължително действие на инхибитори на инсулинова секреция (диазоксид) наблюдава вътреклетъчни гранули разграждане (автофагия).

Нарушение синтез на проинсулин (insulinopatii) е една от причините за диабета. Това може да се прояви под формата на:

• синтез на анормален инсулин (промяна в аминокиселинната последователност);

• нарушения на превръщането на проинсулин към инсулин.

Инсулин ген е изолиран и изследван един от първите. Установено е, че тя се намира на кратко рамо на хромозома 11. Честотата на мутация на гена на инсулин в популация от пациенти с диабет не превишава 0,1%.

производство на инсулин се регулира от глюкоза инсулин увеличение генна транскрипция, повишена инсулинова устойчивост на РНК и увеличение в превод инсулин иРНК.

Дефекти в инсулиновата молекула клинично лека курс на диабет във връзка с хиперинсулинемия. Този фамилни форми на болестта. Основан следните дефекти в инсулиновата молекула:

• B24 (Phe -> ДОИ)

• B25 (Phe -> LEW)

• A3 (Вал -> LEW)

Тези аналози имат много ниска способност да се свързват с рецептор от около 5% от нормалното.

Нарушение превръщане на проинсулин в инсулин клинично характеризира с нарушен глюкозен толеранс (IGT) или леко курс на диабет тип 2. Заболяването също има семейство характер.

Островен амилоиден полипептид - амилин (IAPP) е описан за първи път през 1901 г., Опи. Amylin ген намира на късото рамо на хромозома 12. Amylin се синтезира с проинсулина в апарата на Голджи. Той се съхранява в гранули и след това се секретира в формата на фибрил заедно с инсулин. Съдържанието й е около 1-2% от инсулина. Амулинови функции са изследвани и са установили, че амилищ:

• потиска постпрандиална секреция на глюкагон и чернодробна глюкоза

• регулира освобождаването на стомашната секреция на чревни хормони

• Limit ниво прандиалната гликемия Amylin рецептори, намиращи се в мозъка (фиг. 3).

Фиг. 3. Инсулин и Amylin - ключови хормони партньори

Ако се открие диабет амилищ дефицит. При диабет тип 1, концентрация амилин не се увеличава в отговор на стимулиране на храна. Бележки и ниско базово ниво. При диабет тип 2 и амилин намерени няма увеличение в концентрация в отговор на стимулиране на храна. Недостигът Amylin нарушава баланса между входящия и усвояване на глюкозата, необходима за поддържане на гликемичния контрол.

Стимулиране на инсулинова секреция в нормално извършва главно чрез глюкоза. Установено е, че глюкоза причинява деполяризация на мембраната, което води до движението на извънклетъчния калций през калциевите канали вътре volrazhzavisimye &бета--клетки. Глюкоза предизвиква inozitolt-rifosfata (IP3), който мобилизира Са ++ от вътреклетъчните запаси в ESR. Освен това, глюкоза инжектиране блокиране Са ++ от увеличения цитоплазмата (чрез неизвестни механизми) чувствителност на нивото на секреторен механизъм Са цитоплазмата. През 1968 г. той създава ролята на АТФ-чувствителните калиеви канали в регулацията на инсулиновата секреция. Фиг. 4 е диаграма на инсулиновата секреция &бета--клетка с калиевите канали.

Фиг. 4. СHema инсулинова секреция

Установено е, че таксата за мембраната в покой &бета--клетки е приблизително -80 мВ. Вградена порции рецепторно свързване с безплатен АТР (или ADP), и Mg-ADP свързващи места. Съотношението на концентрацията на тези метаболити зависи състояние K-канал. Мембрана деполяризация води до намаляване на разходите до 50mV и затваряне калиеви канали. Това причинява отваряне voltazhzavisimyh Са канали и повишава концентрацията на вътреклетъчния Са

Значителен ефект върху секрецията на инсулин осигурява инервация, които могат да стимулират както и инхибиране.

Парасимпатиковата инервацията:

Мускариновите ацетилхолинови рецептори - парасимпатичните нерви - усилват освобождаването на инсулин индуцирана от глюкоза.

Симпатиковата инервация:

активиране &бета--адреноцептор (норепинефрин и епинефрин) чрез симпатикови нерви инхибират секрецията на инсулин. Активиране B-адренорецепторен през същите неврохормони предизвиква стимулиране на секрецията на инсулин. При регулирането на инсулиновата секреция може да участва невропептиди. По този начин, беше установено, че инхибира Galanin вазоактивен интерстициален полипептид (VIR) и стимулира секрецията на инсулин. При регулирането на инсулиновата секреция може да включва други, по-малко известни механизми. Подобрение на инсулиновата секреция може да бъде чрез фосфоинозитид система пратеници (глюкоза - диацилглицерол (DAG) и инозитол трифосфат (IP3) - активиране на протеин киназа С (ПК S) - повишена секреция на инсулин), както и чрез системата пратеници цикличен AMP (ATP - сАМР - протеин киназа А (RK A) - екзоцитоза). Резюме маса на ефекта на различни метаболити на секрецията на инсулин е дадено на фиг. 5.

Фиг. 5. Cekretagogi и инхибитори на секрецията на инсулин

Известно е, че секрецията на инсулин в нормална променлива. С други думи, инсулинът се освобождава &бета--клетка през деня неравномерно. За да се различава базалната и стимулирана секреция на инсулин. Базален инсулин секреция - този, който е на разположение в отсъствието на екзогенни стимули на инсулиновата секреция. Ролята на базален инсулин секреция е както следва:

• Намаляване на базалната глюкоза от черния дроб

• Намалена глюкоза на гладно

• Намаляване на нивото на FFA

Базален инсулин секреция ин виво винаги се определя на сутринта след гладуване през нощта.

първа фаза на инсулиновата секреция се записва след интравенозно приложение на глюкоза и осигурява бързо повишаване на нивото на калциеви йони в &бета--клетка. Както вече бе отбелязано, &бета--klet-ке два басейна на инсулин гранули идентифицирани, всяка от които има свой специално значение. По този начин, един от тях създава ранен пик на секрецията на инсулин от инсулин незабавен отговор. Този басейн гранули най-лабилна. Втора фаза на инсулиновата секреция, по-разширен във времето, при условие стабилен набор от мъниста.

В началото на пика на инсулиновата секреция може да се фиксира в култура &бета--клетки чрез инкубиране с добавяне на глюкоза (фиг. 6).

Фиг. 6. фази на инсулиновата секреция

хората връх в началото на инсулиновата секреция е открит по време на теста за интравенозно глюкозен толеранс. Независимо от факта, че количеството на инсулин освободен по време на това е малък и е приблизително 10% от количеството секретиран инсулин на ден, стойността на началото на пика в регулацията на секреция е много голям. Ранно пик на секрецията на инсулин:

• Предизвиква незабавно потискане на образуването на глюкоза в черния дроб, увеличаване на наблюдение на кръвната захар

• Инхибира липолиза и секреция на глюкагон

• Това увеличава чувствителността на периферните тъкани към инсулин, стимулиране на използването на глюкозата

• Ограничения обедна гликемия при нормална

С развитието на диабет рано връх на инсулиновата секреция отсъства (фиг. 7).

Фиг. 7. инсулинова секреция Ранната фаза при хора

Освен това, при използване на лекарства, които блокират волтаж-зависими калциеви канали или активиране на АТР-зависимите калиеви канали, е също така намаляване на ранната фаза на инсулиновата секреция.

Нарушения на инсулинова секреция в диабет тип 2 са изразени като:

• Намаляване на инсулиновата секреция в отговор на глюкоза и други. Стимуланти

• Нарушение Пулсатор инсулинова секреция

• Нарушаване на превръщането на проинсулин към инсулин, което води до увеличаване на съдържанието на проинсулин

Аномалии в секрецията на инсулин може да доведе от разстройства на развитието на плода на панкреаса, поради недостатъчно снабдяване на фетална и постнатална токсичност действие глюкоза, която се проявява и утежнява дефекти в инсулиновата секреция, генетични дефекти в секреция механизми (инсулинови генни мутации, глюкокиназа, глюкоза транспортер GLYuT2idr)..

Basal инсулиновата секреция е относително постоянна, обаче, установено, че има периодична честота на трептене на базално ниво на инсулин с периоди на от 9 до 14 минути. Ролята и значението на тези трептения базален инсулин не е достатъчно ясна. Въпреки това, е доказано, че прекъснато прилагане на екзогенен инсулин по-ефективни в намаляване на нивата на глюкоза от постоянен. Един взаимовръзка между колебанията на нивата на Са ++ и последващи колебанията на инсулиновата секреция. Смята се, че секрецията на инсулин пулсации (трептения) осигурява синхронизация между секрецията на инсулин от островчета в панкреаса.

В заключение трябва да се подчертае, че в момента е необходимо изучаването на модерни механизми на секрецията на инсулин и нейното регулиране, за да се разбере по-добре патогенезата на диабет, разработване на стратегия и тактика за тяхното третиране и предотвратяване в бъдеще.

Патофизиологичен механизми в основата диабет, продължават да бъдат обект на обсъждане, но е ясно, че това заболяване е придружено от количествени и качествени нарушения в секрецията на инсулин, много от които са все още неизвестен.

Позоваването

К. 1. Дохърти и Steiner D.F. Molecular и Cellular Biology на бета-клетки при захарен диабет, пето издание, 1997, P.29-47.

2 Cook D.L. и Táborský G.J. В-клетъчна функция и секрецията на инсулин. При захарен диабет, пето издание, 1997 г., P.49-73.

3. Scherbaum W.A. Ролята на лин във физиологията на гликемичния контрол. Exp. Clin. Ендокринолог. Диабет 106 (1998) 97-102.

4. Млади А.А. Amylin`s физиология и неговата роля при диабет. Curr. Opin ендокринолог. Диабет. 1977 г. 4: 282-290.

Източник: https://voed.ru/insulin_secr_dist.htm

Споделяне в социалните мрежи: