Чревната микрофлора влияе върху податливостта на автоимунни заболявания

Екип от учени от Канада, САЩ, Германия и Швейцария показа пряка връзка между състава на чревната микрофлора и нивото на половите хормони при мишки предразположен към автоимунно диабет тип 1. По-ниското ниво на хормона тестостерон, толкова по-ниска устойчивост на болестта, така че те се разболяват по-често жените, отколкото при мъжете. Изследователите също така демонстрират възможността за промяна на хормоналния статус на жената, мъжки пресаждането й микрофлора на червата. Благодарение на такава трансплантация е в състояние да намали честотата при жени Диабет тип 1.

В автоимунни заболявания, имунната система на тялото, които обикновено са предназначени да го предпази от патогени, по някаква причина започва да атакува собствените си тъкани. Това може да се случи или от производството на антитела срещу собствените протеини, въглехидрати, нуклеинови киселини на организма, и с участието на лимфоцити, насочен към собствени убива клетки. От съображения за още малко проучени много автоимунни заболявания са много по-често при жените, отколкото при мъжете (фиг. 2). Сред такива разстройства - системен лупус еритематозус, множествена склероза, ревматоиден артрит.

За да разследва причините за тези разлики, обединени учени от Канада, САЩ, Германия и Швейцария. Като модел за тяхното проучване са избрали определена линия на лабораторни мишки, които са предразположени към болестта първия тип на диабет - линия NOD (NOD мишки, които не са затлъстели диабетични мишки - «не дебелина диабетна мишки"). Жените с мишки се разболяват по-често от мъжете. И въпреки че един човек, за разлика от мишката линии NOD, честотата на поява на това заболяване от пода е независим (вж. Фиг. 2), NOD мишка линии са добър модел за изучаване на механизмите на сексуалното предразположеност към различни автоимунни заболявания.

Фиг. 2. Сравнение на честотата на автоимунни заболявания при жените и мъжете на Съединените щати и Европа. X-оста показва възрастта на пациентите. Y-ос - процентът на жените сред пациентите на тази възраст за различни заболявания. Baseline - 50%, т.е. равен дял от болни жени и мъже. Letters съкратените различни автоимунни заболявания, включително диабет тип I (T1D, диабет тип 1), системен лупус еритематозус (SLE, системен лупус еритематозус), множествена склероза (MS, множествена склероза), ревматоиден артрит (RA, ревматоиден артрит), склеродерма (SSC, системна склероза (склеродермия)), tireoiodit (TH, тиреоидит). Имайте предвид, че, за разлика от други автоимунни заболявания, диабет тип I се среща еднакво при мъжете и жените. Рисуване от проучване Карол Обер, Даган А. Loisel & Йоав Гилад Секс-специфичен генетичен архитектура на заболяване при хората в Nature Reviews Genetics

Диабет от първи тип - е заболяване, при което произвежда недостатъчно количество инсулин, защото на какво ниво кръвната захар Пациентите са постоянно модернизирани. Инсулинът стимулира поглъщането на глюкоза от клетките, съдържащи се в krovi- и с недостиг на инсулин в кръвта остава неабсорбирания излишната глюкоза. Глюкоза - основен и универсален източник на енергия на организма, така че липсата на доставка до клетките дава метаболизъм. Инсулинът е направена от специални клетки в панкреаса, които съставляват клъстера - така наречените острови на Лангерханс. недостиг на инсулин може да бъде причинено от смърт на тези клетки, дължащи се на стрес, вирусна инфекция или автоимунна атака.

Обикновено, имунната система трябва да се активира само когато са погълнати чужди вещества, които могат да показват, бактериална или вирусна инфекция, - антигени (например, клетъчна стена компоненти на бактерии). В такива антигени произвежда антитяло - специфична молекула с висока точност признаване антигени и свързването им. Свързването на антитела срещу антигени задейства сложна каскада от биохимични реакции, което води до унищожаване на чужди микроорганизми става. Също така, появата на антиген-отговор Т лимфоцити, които убиват клетки с чужди антигени на повърхността.

Автоимунните заболявания - резултат от погрешно разпознаване от имунната система на собствени молекули на организма като антигени. В този случай, имунната система започва да атакува собствените си клетки на организма, да ги заблуди за инфекциозни агенти. В случай на панкреаса автоимунна атака Т-лимфоцити попадат в Лангерхансови острови клетки и ги унищожат, и също образува автоимунни антитела срещу антигени, включително островни инсулин.

Това е диабетът, причинени от заболявания на имунната система, учи и изследователи. Болест на щамове NOD мишка развива като човек: той започва да произвежда антитела към антигените на Лангерхансовите острови, включително анти-инсулин и панкреаса може да открие клетки, които причиняват смъртта на островни клетки.

От предишни изследвания е известно, че диабет е често срещана при женски NOD мишки са по-склонни от мъжете, кастрирани мъжки - по-често от нормалното, и че въвеждането на женски андрогени - хормони, които се произвеждат при мъже в много по-големи количества, отколкото в жени, женски намалява честотата на това заболяване. Известно е, също така, че честотата на първите диабет тип заболявания в тази мишка линия е в положителна корелация с хигиенните условия на затворено пространство, т.е. мишки, съдържащи се в стерилни условия (в отсъствието на микроорганизми) болен по-често, отколкото други. "Train" на имунната система на мишките редовно лечение с бактериални антигени конвертира заболявания. Всички тези факти говорят за ролята на хормонални и бактериални фактори върху развитието на автоимунен диабет от първи тип.

За да се изследва ролята на микроорганизми за повишаване на устойчивостта на мъжки диабет от първи тип, учени мишки бяха отгледани при различни условия: 1) само в отсъствието на патогенни микроорганизми или 2) в напълно асептични условия, когато отсъства обикновено да бъдат какъвто и микроорганизми. Установено е, че мъже, съдържащи се в напълно стерилни условия, диабет болен първи тип толкова често, колкото женски. Така мъжете, които са живели в отсъствието на патогени само болни, както обикновено става, половина по-вероятно да женските. Това показва, че стабилността на мъже за автоимунен диабет от първи тип съответства на определен микроорганизъм, който не е в напълно стерилна среда, но който остава в отсъствието на патогени (фиг. 3).

Фиг. 3. Процент заболяване автоимунен диабет при мишки от първия тип, съдържаща се в отсъствието на патогени (А) или в напълно стерилни условия (В). Вижда се, че в отсъствието на патогени на възраст до 40 седмици отпуск по болест половината от мъжете (зелен крива) в сравнение с жените (червена крива). Когато съдържанието в напълно стерилни мъжки (жълто линия) болен толкова често, колкото женски (синьо). Такъв висок процент на заболявания, дължащи се на факта, че проучванията са проведени върху лабораторни мишки специално линия са склонни към автоимунно заболяване зависим диабет (NOD линии). Разбера обсъжда статията в науката

Когато се прилага към мишки, съдържащи се в стерилна среда, така наречените модифицирани флора Schaedler - набор от осем микроорганизми, способни на частично замени липсва чревната микрофлора - тенденция за възстановяване на мъжки нормално съпротивление на диабет от първи тип, които потвърждават предположението за ролята на микрофлората в образуването на такава стабилност.

Проучване мишки хормоналния статус, съдържащи се в различни условия показват, че жените съхраняват при стерилни условия, нивото на тестостерон се повишава в сравнение с жени, съдържаща само в отсъствието на патогенни микроорганизми (фиг. 4). При мъжете ситуацията е обърната: тези, които са били държани в стерилни условия, тестостерон е по-малко. Така, беше показано, че микроорганизмите засягат хормоналния статус на третираните мишки.

Фиг. 4. Зависимостта на тестостерон в мишки отношение на тяхното съдържание - условията на отсъствие на патогени (SPF) или напълно стерилни условия (GF). Очевидно е, че при мъже (М) произвежда повече тестостерон при затворено в отсъствието на патогени, и при жените (F) - в стерилни условия. Разбера обсъжда статията в науката

Изследователите провели анализ на чревната микрофлора при мишки на различна възраст и са установили, че половите различия в състава на микрофлората започнат да се показват само някои мишки възраст. За да се уверите, че увеличеното съпротивление на мъжете до диабет от първи тип се причинява от само конкретните им микрофлора бактерии възрастните мъже трансплантирани млади жени. Проучването на микрофлората на жени след трансплантация показват, че те се различават микрофлора и характерни за мъже и жени на характеристиката.

Беше възможно да се покаже, че промяната на чревната микрофлора на мъжки на женски, предизвиква промени в хормоналния статус на втория (фиг. 5), а именно, че е налице значително увеличение на нивото на тестостерон в кръвта им. Продължават да съществуват различия в продължение на няколко седмици след разсаждане микрофлора. Изследователите също така показват, че това увеличение на нивата на тестостерон, причинени от прехвърляне на микрофлората, няма ефект върху фертилитета на женските получатели.

Фиг. 5. Промени в хормоналния статус на жени, които са трансплантирани флора от различни донори. Очевидно е, че за мъжки трансплантация микрофлора в женски получател увеличава нивата на тестостерон, но тези различия се успокоят с времето. Разбера обсъжда статията в науката

За оценка на ефекта върху метаболизма на тестваните микрофлора животни, учените са изследвани съдържанието 183 метаболити, използвайки мас спектрометрия. Установено е, че съдържанието на изследваните метаболити почти не се различава при мъже и жени, ако те съдържат напълно стерилни условия. Въпреки това, при условия, в които не само патогени в метаболизма на мъжките и женските забележим съществени разлики. Те са най-силно изразено в съдържанието на глицерофосфолипиди и спинголипиди. Съдържанието на голяма част от тези средства също се различава при мъжете и жените (вж.. К. Mittelstrass и др, 2011 г. Откриване на сексуални Dimorphisms в метаболизма и на генетични биомаркери), така че може би тези полови различия метаболизъм са развиващ се.

Оказа се, че трансплантация на мъжки и женски микрофлора засяга метаболизма на женски retsipientov- но тези промени изчезват, когато се прилага на женски андроген рецепторни антагонисти, които блокират предаването на сигнали от андрогени. Така, беше показано, че ефектът върху метаболизма на тестваните мишки микрофлора се извършва изключително чрез андрогенни хормони.

Трансплантация микрофлора мъжки женски получатели направени значително по-устойчиви на болестта на първия вид на диабет (фиг. 6). Тази повишена устойчивост изчезва, когато се прилага андроген рецепторни антагонисти, които потвърждават ролята на посредник на хормоналната система, чрез която се предава въздействието на микрофлората гостоприемници.

Фиг. 6. Процент на автоимунни заболявания на първия вид на конвенционален женски диабетна (черен крива), жени, които са трансплантирани микрофлора други жени (червен крива) и жени, които са трансплантирани микрофлора мъже (син). Очевидно е, че 35-та седмица на най-малко болни животни сред жените, които са трансплантирани флора мъже. Разбера обсъжда статията в науката

За проучване на механизма на тази устойчивост на автоимунен диабет, изследователите са измерени количеството на антитела към инсулина в кръвта на експериментални животни (фиг. 7). Установено е, че жените, които се присаждат мъжки микрофлора, такива антитела е по-малко, отколкото в кръвта на нормалните жени. По този начин, тя е била открита поне една от причините, поради които мъжете и жените, които са заменили микрофлората Мъжките са по-малко склонни към автоимунни заболявания.

Фиг. 7. Съдържание на антитела към инсулин в различни експериментални групи от женски мишки. Вижда се, че при жени, които са трансплантирани микрофлора мъже инсулиновите нива на антитела са много ниски (синя лента). Женските, които са трансплантирани флора мъже, но инжектирани блокер на рецептора на андроген (жълто бар), антитела са толкова, колкото при жени, които са трансплантирани флора друг женски (червено колона) и при жени, които не трансплантирани (черен колона). При жените, на мъжки третираните клетки, а не техните флора, нивото на антитела към инсулина е също висока (зелена лента). Разбера обсъжда статията в науката

Учените също изследвахме дали микрофлората влияе на "агресивност" на Т-лимфоцити, което води до смъртта на островни клетки. За да направи това, Т-клетки са изследвани мишки трансплантирани с други животни и сравнение на времето, в което те ще развият диабет. Доказано е, че Т-клетките на жени, получаващи микрофлора мъжете, което води до първия тип на диабет е значително по-късно от конвенционалните Т-клетки жените, т.е. лимфоцити микрофлора мъжки прави по-малко податливи на автоимунно агресия.

По този начин, в тази работа ние е показано на връзката между състава на микрофлората, хормонален статус, метаболизма, и податливостта на автоимунно заболяване в NOD мишки линия. Намерено причинява полови разлики в автоимунно заболяване честота зависим диабет и демонстрира ролята на половите хормони в образуването на тези различия.

Авторите отбелязват, че при хора, няма разлика в честотата на диабет от първи тип, на мъже и жени, може би защото повечето хора са болни от диабет от първи тип като дете, още преди формирането на половите различия в състава на микрофлората. Въпреки това, има данни за дисбаланс на микрофлората при пациенти с различни автоимунни заболявания (вж.. Кристофър Т. Браун и др, 2011 г. Gut Microbiome Metagenomics анализ показва, функционален модел за развитие на Автоимунността за диабет тип 1 и Даниел Н. Франк и др ., 2011. проучване на биологичното и клиничното значение на човешките dysbioses), което показва важността на изучаването на факторите и механизмите на неговото въздействие върху здравето.

Източник: Janet G. М. Markle, Daniel N. Frank, Steven Mortin-Toth, Charles E. Robertson, Лия М. Feazel, Ulrike Rolle-Kampczyk Мартин фон Bergen, Kathy D. McCoy, Andrew J. Макферсън, Jayne S. Danska. Секс Различията в червата Microbiome Задвижване на хормонално зависим Регламент на Автоимунността // наука. 2013 V. 339. стр 1084-1088.

Джулия Kondratenko

В горната схема: NOD мишка линия (вляво), предразположени към диабет от първи тип, той е първият отглеждани в Япония през 1980 година. Снимка от nature.com сайт